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中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 121
急性髓系白血病的治疗策略
浙江大学医学院附属一院血液科 金 洁
急性髓细胞白血病是一组具有不同生物学特性的恶性血液肿瘤，随着对其发病机制的认识深入以及
靶向治疗的进展，急性髓细胞白血病的治疗策略近年来发生一些变化，提出了对不同预后患者缓解后进
行分层治疗概念。近十年来，具有良好遗传学特征的年轻患者的生存期明显提高。但老年患者即便进行许
多新药的临床试验，近十年来其生存期并没有延长。白血病发病的二次打击机制的提出，使得针对该机
理的靶向治疗药物不断涌现，许多药物目前正在进入临床试验。
一、预后因素
细胞遗传学是急性髓细胞白血病预后最主要的因素， 具有 t(15;17)(q22;q12-21) 、 t(8;21)
(q22;q22) 、inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)染色体改变被认为是预后良好的染色体核型[2]；而正常核型、
–Y是肯定的预后中等核型；而t(9;11)(p22;q23)、del(7q)、del(9q)、del(11q)、del(20q)、+8、+11、+13、+21可能
是预后中等的染色体核型；复杂核型、inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26)、–7是肯定预后不良核型，而t(6;9)
(p23;q34)、t(6;11)(q27;q23)、t(11;19)(q23;p13.1)、del(5q)、–5可能是预后不良的染色体核型。
t(8;21)(q22;q22)(表达RUNX1/MTG8融合基因，也称AML1/ETO融合基因)白血病与inv(16)(p13q22)
/t(16;16) (p13;q22) (表达CBFß/MYH11融合基因)白血病又称为核心结合因子(CBF)白血病，两者占所有初
发急性髄细胞白血病的15%~29%，五年生存率约为50%。t(15;17)(q22;q21)(表达PML/RAR融合基因)白血
病占所有初发髄细胞白血病的10%左右[3-4]。根据发病时白细胞计数与血小板计数，将M3分成低危、中危
与高危三组。低危是指白细胞计数<10×109/L且血小板数>40×109/L；中危是指白细胞计数<10×109/L且血
小板数<40×109/L；高危是指白细胞计数>10×109/L。此外，少颗粒型M3、CD34、CD2、CD56表达也被认为
是M3预后不良的因素。
近年的研究结果发现，WT1、C/EBPα、BAX、BCL-2/BAX、BAALC、EVI1、KIT、FLT3及MDR1[5]等基因
突变和/或基因过渡表达与急性髓系白血病的预后有关。由于预后中等染色体核型占急性髓系白血病病人
的一半以上，明确某些基因突变和/或基因表达异常有利于进一步分清预后中等染色体核型的病人的预后。
在预后中等染色体核型的病人中，NPM1及CEBPA基因的突变是预后良好的指标，而FLT3-ITD、MLL-
PTD、ETS相关基因、BAALC及ERG的多度表达则是预后不良的指标。此外，高龄、体能状况差、MDS病史、
放化疗后、骨髓增值性疾病病史均是不良的预后因素[6]。将染色体核型及影响预后的基因突变和/或基因表
达结合起来对急性髓系白血病病人的预后判断将更为准确，也为治疗方案的选择提供了更好的指导。
此外，第一疗程化疗后骨髓原始细胞的残留量与预后也有重要关系，1疗程后骨髓原始细胞<5%，
则五年的生存率达到53%；1疗程后原始细胞在5%~15%，则五年生存率为46%；1疗程后原始细胞
>15%，则五年生存率为21%；如果1疗程后原始细胞>15%且存在不良染色体核型，五年生存率仅为4%。
二、缓解的定义和临床监测
最近有人提出 AML 完全缓解的严格定义：除原有的 CR 指标外，多参量流式细胞仪检测不到原有
的原始细胞群残留，且原有异常核型消失[7-8]。
还提出 CRp 的概念：除血小板计数偏低以外，达到了其他所有 CR 指标，被定义为 CRp。虽然 CRp
患者预后无法与 CR 患者相比，但他们明显要优于难治患者[9]。
目前尚需制订微小残留病(MRD)的诊断标准，以指导我们及早做出疾病复发的预测，也为新的靶向
治疗有效性评估提供指标[2]。融合基因的定量测定可以测定急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞和核心结合
因子(CBF)白血病细胞的微小残留病，是预测复发的重要手段之一。此外，由于 WT1 过度表达与 MRD 的
存在有相关性，故WT1 基因表达量也作为微小残留病的检测参考指标之一[10]。
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三、急性髓系白血病的治疗
急性早幼粒细胞白血病(M3)作为急性髓系白血病中的一个独特类型，其治疗与其他类型急性髓系白
血病明显不同。非M3急性髓系白血病的治疗方案根据病人年龄和染色体核型的不同而不同：18~60(55)岁
的病人被称为年轻成人急性髓系白血病，大于60(55)岁的病人为老年急性髓系白血病，年轻成人急性髓
系白血病和老年急性髓系白血病的治疗方案有一定的差别；根据染色体核型的特点将急性髓系白血病病
人分为预后良好组、预后中等组和预后不良组，三组病人应给予不同的缓解后治疗方法。
(一) 年轻成人急性髓系白血病的治疗
1、诱导化疗方案
非M3急性髓系白血病诱导缓解标准治疗方案仍然为蒽环类药物加阿糖胞苷的“3+7”方案，经典的
方案为：柔红霉素(DNR)45~60mg/(m2·d)，静脉注射，第1~3天；阿糖胞苷(Ara-C)100~150mg/(m2·d)，第
1~7天，静脉滴注。在小于55~60岁的急性髓系白血病病人中，DA方案的完全缓解率为60%~80%，3年总
存活率30%左右。许多研究试图通过改进DA方案以进一步提高疗效，延长病人存活时间，此类研究包括：
提高柔红霉素的剂量或以其他蒽环类抗肿瘤药物替代柔红霉素；提高阿糖胞苷的剂量；在DA方案中加
入细胞因子或另外的化疗药物如表鬼臼毒素(VP-16)，氟达拉宾或拓朴替康等[11]。大部分的研究结果表明，
改进过的方案并不明显的优于DA方案。但部分研究结果发现，具有预后中等染色体核型病人的诱导缓解
方案中加入细胞因子[12]，具有预后不良染色体核型的病人给予大剂量的阿糖胞苷组成的诱导缓解方案有
利于提高疗效。
一些报道认为以去甲氧基柔红霉素代替柔红霉素的化疗方案 CR 率和生存率有所提高，但没有得到
广泛认同。目前，提高柔红霉素的化疗方案正在初治的年轻患者中进行 III 期试验，直接比较 45mg/m2与
90mg/m2两种剂量的柔红霉素连用 3天，联合 Ara-C，观察其疗效和毒性。此外，对三联药物是否能提高
患者总体生存率与 CR 率尚有争议。一个 III 期临床试验在标准 DA 方案中加入依托泊苷，无病生存率得
到提升，但 CR 率未见改善。同样的情况在大剂量 Ara-C联合蒽环类药物的方案中亦见报道[12]。天津医科
院血液研究所与我们医院以高三尖杉加阿糖胞苷组成的 HA 方案中加入蒽环类药物或依托泊苷，使 AML
的 CR 率和三年 OS 得到明显提高[13]。
2、缓解后治疗
非M3 急性髓系白血病缓解后治疗主要根据染色体核型来选择方案。具有预后良好染色体核型的病人，
给予 3~4个疗程的大剂量阿糖胞苷或 1个大剂量阿糖胞苷再与以其他联合化疗；具有预后中等染色体核
型的病人，给予 3~4个疗程的大剂量阿糖胞苷或者 1~2个疗程的大剂量阿糖胞苷结合自体骨髓移植或者
部分(表达不良预后基因的)接受同胞供者异基因骨髓移植。其中伴有 FLT3 基因突变等具有不良预后分子
异常的病人则要选择较为强烈的方案。具有预后不良染色体核型的病人，给予同胞供者或其他供者的异
基因骨髓移植。
大剂量 Ara-C，一般定义为每个疗程 6~36g/m2(各家标准不同)，在 CR 期的 AML 患者中作为巩固治
疗而广泛使用。CALGB 临床试验对缓解后 AML 患者采取每疗程 Ara-C 18g/m2，使用 4个疗程的方法，
结果显示DFS 和 OS都有明显改善，尤其是 CBF 白血病患者。CALGB 在 CR 的年轻患者中进行 III 期试
验，比较无交叉耐药的巩固化疗方案与三个序贯的大剂量 Ara-C巩固方案的疗效。患者随机分为三疗程
大剂量 Ara-C 组和一疗程大剂量 Ara-C、随后给予VP-16 和环磷酰胺、再给与米托蒽醌和 Diaziquone。结果，
两组在 DFS 和 OS 上无差异[14]。
对于 t(8;21)和 inv(16)白血病患者，缓解后给予三个疗程大剂量 Ara-C还是一疗程仍有不同看法，但
是有一点是肯定的，即三个疗程的大剂量 Ara-C巩固治疗疗效优于或相当于一个疗程的大剂量 Ara-C。对
于正常染色体核型患者，在第一次 CR 后，四个中剂量或大剂量 Ara-C 方案与自体移植相比，DFS 相似。
新近，法国与德国两个研究小组同时证实，对于低危完全缓解的 AML 患者，无论是给予自身外周血造
血干细胞移植还是异基因造血干细胞都没有任何超过联合化疗的优势[15-17]。因此，大的研究中心对这类病
人已经不再采取移植作为缓解后治疗。而对于中危 AML，自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植
获得与化疗相似的总体生存时间，但异基因造血干细胞移植病人的生活质量明显不及联合化疗病人。同
时，虽然移植物抗宿主病的存在使移植后疾病的复发明显减少，但移植物抗宿主病又导致 10%~25%的
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病人死亡，两者相抵消，异基因移植并不存在优势。目前正在试图寻找一些新的非干细胞移植的方法来
减少化疗后病人的复发。但是，对于那些准备进行常规剂量异基因造血干细胞移植的病人，则移植前无
需进行大剂量 Ara-C 或其他缓解后化疗[18-19]。
对一些特殊生物学亚型的病人，是否应该进行异基因造血干细胞移植目前认为应该进行重新评估 。
AML伴 Flt3-ITD 是否进行移植意见不一。德国-澳大利亚小组认为移植对于 Flt-ITD 有好处。对于 NPM1
而无 Flt-ITD 的 AML，化疗的长期无病生存达到 60%，因此不需要移植[20]。而对于一些表达预后不良基
因的中危核型 AML，应该评估异基因造血干细胞移植或非亲缘造血干细胞移植的效果。总之，对于预后
中等的 AML，除了个别类型外，移植没有优势。
表 1 不同预后患者的缓解后治疗选择[21]
预后类型 最佳选择 评价
预后良好 重复大剂量 Ara-C +/-其
他药物
最佳剂量、疗程尚不清楚
3 或 4 疗程比 1 疗程好
2 疗程＋蒽环类药物或其他药物疗效与 3、4 疗程相当
MRC AML14 认为 1 疗程 HDAC 同样有效
自体干细胞移植无益
异基因移植无益
预后中等 重复大剂量 Ara-C +/-其
他药物
最佳剂量、疗程尚未明
多种药物化疗没有比单独使用HDAC 好
自体移植无益
异基因造血干细胞移植无益
对于 Flt3-ITDAML 是否进行异基因移植有争议
预后不良 异基因造血干细胞移植 移植效果优于化疗
探讨其他新的非移植方法的药物
细胞遗传学预后不良的患者，即高危患者，如果有合适的供者，异基因骨髓移植提供了最佳的治愈
机会。
3、靶向治疗药物
急性髓系白血病发病机制的不断明确，为靶向治疗提供了很好的治疗思路。目前，许多药物不断开
发并逐渐应用于临床。
(1) 单克隆抗体
① 吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin，GO)：吉妥单抗为重组人源化抗CD33单抗与细胞毒药物卡奇
霉素的复合物。GO首先单独应用于那些不适合强烈化疗的第一次复发的老年AML患者，后来又单独用于
初治的老年患者。随后有研究者将吉妥单抗(3mg/m2)联合DA方案作为诱导缓解方案应用于60岁以下急性
髓系白血病病人，其完全缓解率达91%[22]。目前几个大的临床研究中心正在对吉妥单抗联合标准诱导缓解
方案治疗初发年轻成人急性髓系白血病病人进行三期临床观察。SWOG的研究观察吉妥单抗联合柔红霉
素和阿糖胞苷作为诱导缓解方案及吉妥单抗作为维持治疗方案治疗急性髓系白血病的疗效；MRC的研究
观察吉妥单抗联合其他化疗药物作为诱导缓解，巩固和维持治疗方案治疗急性髓系白血病的疗效；
ECOG的研究则评价完全缓解急性髓系白血病病人经过两个疗程的大剂量阿糖胞苷巩固治疗后，在接受
自体骨髓移植以前给予吉妥单抗的疗效。HOVON的研究则主要观察吉妥单抗单药作为维持治疗方案的疗
效。目前这些临床观察尚在进行中。
对复发病人进行的3个II期临床试验显示：277例先前接受治疗的患者中CR/CRp率为26%，缓解时间
为4.5月(CRp者)~6.4月(CR者)。初次CR时间>1年者与<6月者相比，前者疗效更好。目前正在进行I/II期临床
试验，研究老年AML和高危MDS患者随机进行柔红霉素和clofarabine+/-GO治疗，还包括相对温和的低
剂量Ara-c＋GO组。在微小残留病的治疗上，除了联合低剂量GO和化疗外，另一个有前景的研究领域是
通过抑制Pgp增强GO作用，从而逆转GO耐药。
② Lintuzumab：Lintuzumab 是人源化抗 CD33单克隆抗体，目前正进行 III 期试验，以米托蒽琨＋
足叶乙甙＋Ara-c 方案再加单抗，与不加单抗比较对复发和难治 AML 患者(n=196)的疗效。抗体对化疗几
乎不增加毒性，但没有观察到明显反应或生存差异 [23]。Lintuzumab联合纯 α 发射体 Bi-213(pureα-emitter
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Bi-213)进行 I 和 II 期试验，结果显示该方案安全可行并具有抗白血病效应[24]。
(2) 法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitors，FTIs)
法尼基转移酶参与RAS，Rho－B、Rac等与细胞生存、有丝分裂途径相关蛋白的法尼基化修饰[25]。Ras
家族在人类肿瘤中通常存在突变，并组成型激活，通过下游信号途径刺激细胞增殖。大量研究显示AML
中30%存在ras突变。小于60岁的AML患者中，5%存在KRAS突变，11%存在NRAS突变。
Tipifarnib 是口服法尼基转移酶抑制剂。II 期试验显示 170例初治 AML 和高危 MDS 患者中 CR 率
18%。中位CR 时间为 6.4个月[26]。在 252例复发和难治患者中，CR/CRp 率为 7%。tipifarnib联合 idarubicin
和 Ara-c 的一项 I/II 期试验显示，初治 AML 患者 CR 率达到 73%，毒副作用中等。高危 AML 患者达 CR1
后，应用 Tipifarnib单药连续治疗，II 期试验显示部分高危患者治疗后无病生存(DFS)延长。即将开始 III
期试验进一步明确疗效。
目前正在对不适合化疗的或不愿接受化疗的老年 AML 进行 II 期试验，观察 tipifarnib 治疗 4个剂量
的疗效。另外在老年 AML 和高危 MDS 患者中，正在比较研究小剂量 Ara-c+/-tipifarnib 或 GO 与小剂量
clofarabine 的效果。
(3) 酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶介导的磷酸化存在于一些与细胞增殖、凋亡、血管新生相关的靶蛋白中。并与肿瘤的发生
相关。体外研究发现阻滞配体与受体酪氨酸激酶(RTK)的相互作用具有显著的抗肿瘤效应。
C-Kit 是一种受体酪氨酸激酶，其抑制剂伊马替尼对未经选择的 AML 患者疗效差。以 imatinib 600mg
p.o./d 治疗的 21例患者中，5例出现短时的抗 AML效应。Kit D816 突变的 t(8;21)AML 患者对 Imatinib耐
药，这类患者的治疗需要新的 c-kit抑制剂。PKC412 是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，它可以抑制 Flt-3
同时也可抑制 D816V 和 D816Y 突变。此外，PKC412 对具有上述突变的肥大细胞白血病也有作用 。
MLN518 是一 Flt-3抑制剂，也抑制 c-kit。此外，多靶向激酶抑制剂达沙替尼(dasatanib)可抑制 bcr-abl、c-kit
和 Flt-3。
Flt-3通过突变或与配体结合诱导细胞增殖。常见的突变为近膜区内部串联重复突变(ITD)，占
25%~30%，此外有 5%~10%存在羧基末端点突变。内部串联重复突变(ITD)对预后的意义尚有争议。FLT3
酪氨酸激酶抑制剂主要是通过与 Flt-3酪氨酸激酶竞争ATP 结合位点而抑制其活性。抑制 FLT3酪氨酸激
酶的药物有 Hsp90抑制剂和 Flt-3酪氨酸激酶单抗。目前正在进行临床试验的 Flt-3抑制剂有：PKC-412
(Novartis)、CEP-701(Lestaurtinib)、MLN518 (Millennium)及 SU11248 (Sunitinib)[27-30]。
体外研究显示 Flt-3抑制剂和化疗的先后顺序很重要。抑制剂治疗后继以化疗有拮抗作用，而两者同
时治疗或化疗先于抑制剂治疗则有协同抗肿瘤作用。在一项复发/难治 AML 试验中，患者随机接受单独
挽救性化疗或 CEP-701(口服 Flt-3-3抑制剂)治疗。结果 17例接受 CEP-701 治疗的患者中，有 13例血浆
Flt-3抑制活性>85%，这些患者对治疗有反应。与之相反，未获得血浆抑制水平的患者对治疗耐药。
(4) BCL-2反义寡核苷酸
由于 BCL-2 是急性髓系白血病预后不良的指标，因而抑制 BCL-2 的表达成为治疗急性髓系白血病的
方法之一。Oblimersen (Genasense)是抗凋亡蛋白 BCL-2 mRNA 的反义核苷酸，在体内该药能安全地与化疗
药物联用下调 AML 的 BCL-2。Oblimersen 治疗 20例复发和难治急性髓系白血病病人，8例病人出现不同
程度的临床疗效[21]。CALGB 正在对 3+7 方案单用或联用 Oblimersen 治疗大于 60岁的初治病人进行 III 研
究。
(5) 抗血管新生治疗
可溶性血管新生性介质和骨髓微血管密度与 AML 疾病进展和治疗失败相关。可溶性因子如
VEGF、angioprotein-1/-2、白介素-8、RTK 等参与了复杂的肿瘤相关性血管新生。
VEGF 及其受体与 AML 发病有关。在第一代抗血管新生药物中，沙利度胺是治疗复发难治 AML 患
者的重要单药。雷利度胺(Lenalidomide)是沙利度胺衍生物，对有 5q31.1缺失的低危 MDS 具有显著作用，
包括有较高的完全临床和细胞遗传学反应率。雷利度胺作为单药或联合用药治疗 AML 的疗效与 del(5q)间
的关系仍有待研究。
SU5416 是一种小分子抑制剂，可抑制 flt-3、VEGF受体 1、2 和 c-kit，以静脉给药，II 期试验显示有
中度毒性[31]。Sunitinib(SU11246)是一口服的抑制剂，靶向作用于 PDGF受体，研究显示有短暂抗白血病
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效应，尤其在具有 FLT3 突变的患者。I 期试验显示剂量限制毒性包括高血压、心衰、乏力[32]。上述 2种药物
与化疗联用有待研究。
AG-013736 是一种口服药物，具有抗受体酪氨酸激酶，抗血管新生作用，包括抗 VEGF 受体
1、2，c-kit 和 PDGFb。II 期试验显示它对预后差的老年 AML 患者具有少许作用。剂量限制毒性为高血压、
粘膜炎，深静脉血栓[33]。
抗VEGF单克隆抗体 bevacizumab 与 HiDAC 和米托蒽琨联用的 II 期试验显示有较好的 CR 率与安全
性，同时可减少骨髓微血管密度和血清 VEGF水平。
三氧化二砷(ATO)被认为对非APL 患者有抗血管新生活性。早期试验显示，联用ATO 和低剂量 Ara-c
在老年 AML 和高危 MDS 患者中有较好疗效且耐受良好。其他的相关研究正在深入进行。
(6) 蛋白酶体抑制剂和抗凋亡治疗
在细胞内，细胞周期调节蛋白和凋亡蛋白部分由泛素-蛋白酶体降解途径进行调节。蛋白酶体抑制剂
硼替佐米在难治性白血病中的 I 期研究中表明：该药是可行的，有中等的抗白血病效应作用，与细胞毒
药物有协同作用。在小于 60岁的复发病人和初治的老年病人中，硼替佐米和 3+7 方案联用是安全有效的。
CALGB 将要进行初治老年患者的 III 临床试验[34]。
丝裂原诱导的细胞外基质激酶和 MAP激酶控制着诱导增值和阻止凋亡的信号传导途径，这些酶在
AML 原始细胞中组成型激活，能够被药物抑制。这些酶抑制药物与细胞毒药物联用，有协同促凋亡作用。
AML 的 PI3/AKT途径也被激活。AKT 使下游底物磷酸化，这个过程可以被 mTOR抑制剂 RAD001阻断 。
RAD001 能够诱导凋亡，尤其是与化疗药物联用时。临床前研究提示，在细胞周期阻滞的原始细胞中，
AKT介导的抗凋亡途径受到了影响。因而有人研究了应用Ara-C 后，使用另一种 PKC抑制剂UCN-01 在
AML 中的作用。在各种新药中，三萜类药物雷公藤内酯醇对 AML 原始细胞有直接的、caspase依赖的促凋
亡活性。
(7) 表观遗传(epigenetic)治疗
一般认为，启动子甲基化和组蛋白乙酰化会导致细胞分化或肿瘤抑制基因的功能丧失，如果继发基
因失活点突变就会导致整个受累基因表达缺失。这种影响基因表达的表观遗传学机制相当复杂、相互关联，
如 DNA启动子甲基化会同时影响组蛋白乙酰化及甲基化。目前，正在集中研究用药物逆转 CpG岛甲基
化和/或抑制染色质组蛋白去乙酰化，以克服 II类突变。
III 期试验显示，27例AML 患者(原始细胞 20%~29%)应用去甲基化药物 5－氮杂胞苷(azacytidine)治
疗，7%获得 CR，30%获得不同程度的血液学改善。提前公布的结果显示，高危险老年病人使用相对低剂
量方案有较好作用。探讨 5-Aza C 的剂量和方案的研究正在进行中。
SAHA 是另一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，口服或静脉注射 SAHA 正在进行 I 期试验，试验中发现
SAHA 有一定的抗淋巴瘤活性，但 2例AML 病人没有反应。病人口服 SAHA 能很好地耐受。在 31例复发
难治性 AML 中，有 1例 CR，2例 CRp，1例 PR 和 5例骨髓原始细胞被清除。这提示该药物值得进一步
研究[35-36]。
联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂和去甲基化药物可能成为诱导分化或诱导凋亡相关基因再表达的一种
治疗选择。
临床前研究结果显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂和/或去甲基化药物可能对治疗 CBF 白血病和 MLL-
PTD 突变 AML亚型有效。
(8) 新的细胞毒药物
一些新的细胞毒药物单药或联用治疗AML的研究正在进行中。其中脱氧核苷类似药物克罗拉滨
(Clofarabin，2-chloro-2′fluoro-deoxy-9-β-D-arabinofuranosyladenine)是氟达拉宾和克拉屈滨的换代产品。在
克罗拉滨治疗复发和难治急性髓系白血病病人的二期临床观察中，完全缓解率为32%[37]。目前已在美国上
市。Clofarabine作为老年AML患者诱导治疗已列入AML16临床试验。
(二) 老年急性髓系白血病的治疗
1、老年急性髓系白血病生物学特点
老年急性髓系白血病病人中具有预后良好染色体核型的病人比例较低，而具有预后不良染色体核型
病人的比例较高，复杂核型及5，7，17号染色体异常占较高的比例[38]。老年急性髓系白血病病人正常造
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