17-D.doc
17-D.doc
200 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009)
芳香化酶抑制剂对乳腺癌患者骨健康的影响及防治
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科 蔡 莉
目前有关乳腺癌内分泌治疗的策略正在发生着深刻变化，随着第 3 代芳香化酶抑制剂(Aromatase
Inhibitors, AIs)的研发成功，其对乳腺癌的治疗地位愈发明显，并逐渐成为乳腺癌内分泌治疗的重要手段。
但是，当 AIs 在成功地控制激素反应性乳腺癌复发、转移的同时，它带来的骨量减低和骨折风险增加的可
能性也引起人们关注［1］，本文综述了绝经后乳腺癌患者的治疗对骨健康的影响及其防治。
一、影响绝经后乳腺癌患者骨健康的原因
绝经后雌激素缺乏是引起乳腺癌患者发生骨质疏松症最重要的因素之一，而骨质疏松症与乳腺癌的
死亡率呈显著相关[2]。因此，乳腺癌患者的骨健康问题越来越受到全社会的关注。导致绝经后乳腺癌患者
骨质疏松的主要原因有以下几个方面：
(一) 化疗
Banfi 等[3]研究发现高剂量化疗者与常规剂量化疗者相比，其骨皮质、骨小梁中的骨丢失分别约 10%
和 20%。Greep 等[4]研究绝经后患者接受化疗对骨矿物质密度(bone mineral density, BMD)的影响，以观察
化疗是否对骨健康产生有害作用，130 例绝经后乳腺癌患者中 36 例接受了化疗，3 年后经双能 X-线吸收
仪(dual energy x-ray absorptiometry, DXA)扫描，在对年龄因素进行校正分析后发现，接受化疗者平均全
髋 BMD(P=0.0002)和腰椎 BMD(P=0.05)均较未接受化疗者有显著降低，表明化疗可能对骨的新陈代谢、
特别是成骨作用产生直接影响。
(二) 内分泌治疗
乳腺是女性性特征之一，正常发育有赖于多种激素，尤其是雌激素和孕激素的协调作用。而这些激
素必须与细胞内的特异性蛋白质相结合后才能发挥作用。这些特异性的蛋白质称为雌激素受体和孕激素
受体。当细胞发生癌变后，有一部分病人的癌细胞可以保留全部或部分雌、孕激素受体，该乳腺癌的生长
和增殖受到激素的调控，这种乳腺癌称为激素依赖性乳腺癌，约占 55%~65%。另一部分病人的癌细胞丢
失全部受体，称为非激素依赖性乳腺癌。内分泌治疗是为了改变激素依赖性乳腺癌生长所需要的内分泌
环境，使肿瘤细胞停止增长。目前常用的内分泌治疗药物有他莫昔芬(TAM)和第三代 AIs。
1、他莫昔芬
1971 年引入临床治疗的雌激素受体拮抗剂 TAM，被誉为内分泌治疗的里程碑。该类药物与雌激素竞
争性地同乳腺癌细胞质内雌激素受体结合，进入细胞核内调节 mRNA 和蛋白质的合成，阻止癌细胞的增
殖分化；诱导具有肿瘤抑制作用的转化生长因子的产生；并通过癌细胞基因的调节诱导癌细胞的程序性
死亡。TAM严重的副作用，包括子宫内膜癌、血栓栓塞、脑血管事件的发生，等等。
TAM 的作用机制十分复杂，对乳腺表现为抗雌激素作用，而对骨则呈现部分雌激素样作用。对于绝
经后女性，因为其轻微的雌激素样作用，可能会阻止骨质疏松症的进展；而对于绝经前女性则可能加速
骨成分的丢失。Love 等[5]对 140 例绝经后乳腺癌患者进行了一个为期 2 年的随机试验，分为两组：安慰剂
组和接受 TAM 10mg 一日两次口服治疗组，所有患者均进行规范的腰椎和桡骨 BMD测量。2 年后，TAM
组腰 椎 BMD 每年 增 加 0.61%(P=0.04) ， 而安慰剂组 BMD 每年 减少 1.0% ， 有统计学差异
(P<0.001)。Kristensen 等[6]进行一个相似的研究也表明绝经后患者行 TAM 治疗后 BMD 显著高于安慰剂组
(P=0.0074)。
2、芳香化酶抑制剂(AIs)
绝经后妇女卵巢功能衰退，体内雌激素主要来源于肾上腺产生的雄激素，而肾上腺的雄激素只有通
过周围组织，例如脂肪、肝脏、肌肉中的芳香化酶，才能转化为雌激素。甚至有研究表明2/3的乳腺肿瘤组
织具有芳香化酶活性并在局部生成雌激素[7]，雌激素可以维持骨量和降低骨折发生的风险[8]。
第三代AIs(阿那曲唑、来曲唑和依西美坦)可有效抑制95%~98%的芳香化酶活性[9]，阻断卵巢以外的
组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，从而使雌二醇水平显著降低，这必然对绝经后乳腺癌
201 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009)
患者的骨生理过程产生复杂影响，也就是导致成骨细胞的活性降低，而破骨细胞的重吸收功能相对增强，
导致骨量减少，进而骨密度降低(见表1)。有关AIs辅助治疗绝经后乳腺癌患者的临床研究主要有5个(见表
2)，它们骨不良反应的对比见表3。
表1 AIs辅助内分泌治疗后骨密度对比
药物 腰椎
BMD(%)
对照
BMD(%)
P值 髋骨
BMD(%)
对照
BMD(%)
P值
阿那曲唑1年
阿那曲唑2年[10]
-2.6
-4.0
-0.2
0.3
<0.001
<0.001
-1.7
-3.2
0
-0.1
<0.001
<0.001
来曲唑2年[11] -5.35 -0.71 0.008 -3.6 -0.71 0.044
依西美坦[12] -2.9 -0.02 <0.0001
表2 AIs辅助内分泌治疗的5个临床研究对比
研究 例数
(n)
随访时间
(months)
入组前使用
TAM时间(years)
AIs 对照
ATAC【10】 9366 68 - 阿那曲唑 TAM
BIG 1-98【14】 8010 25.8 - 来曲唑 TAM
MA.17【15】 5187 30 5 来曲唑 安慰剂
IES【16】 4742 55.7 2-3 依西美坦 TAM
TEAM【17】 9775 33 - 依西美坦 TAM
表3 辅助AIs治疗与临床骨不良事件风险
研究 骨不良反应 Al[n(%)] 对照组[n(%)] P值
ATAC 骨折 340(11) 237(7.7) <0.0001
BIG 1-98 骨折
关节症状
211(8.6)
489(20.0)
141(5.8)
331(13.5)
<0.0001
<0.0001
MA.17 骨折
骨质疏松
137(5.3)
209(8.1)
119(4.6)
155(6.0)
0.25
0.003
IES 骨质疏松
骨折
263(11.3)
162(7.0)
227(9.7)
115(4.9)
0.07
0.003
TEAM 骨折
骨质疏松
133(2.7)
228(4.7)
111(2.3)
104(2.1)
NS
≤0.001
ATAC试验100个月的随访结果[18](见表4)：治疗期间两组之间骨折的差异具有显著性，阿那曲唑组的
总发生率较高，发生率比值1.55，P<0.0001。治疗完成后两组之间发生骨折的结果相似，发生率比值
1.03，P<0.79。并且，治疗期间每年增加的骨折发生率在治疗结束后的随访期内没有继续增加。
表4 ATAC中的不良事件在治疗中和治疗完成后的对比(随访100个月)
治疗中 治疗完成后
阿那曲唑 TAM 阿那曲唑 TAM
随访妇女的人年数 12781 12331 9351 9448
所有严重不良事件 1054 (8.25) 1125 (9.12) 356 (3.81) 339 (3.59)
骨折发生 375 (2.93) 234 (1.90) 146(1.56) 143 (1.51)
最近，一个开放、随机、多中心的药效学研究比较了 3 种 AIs。102名健康绝经后妇女的志愿者被随机
地给予阿那曲唑(1mg/d)、来曲唑(2.5mg/d)或是依西美坦(25mg/d)，持续 24周。24周后观察到 3 种药物均
中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 202
使骨转换指标增加，但三者之间无显著的统计学差异[19]。这些研究结果喻示，甾体类和非甾体类AIs 均会
导致绝经后妇女骨转换增加[20]，将其用于治疗乳腺癌可能会加速骨量丢失并增加骨折发生率。
(三) 其他
年龄大于65岁、髋骨骨折家族史或50岁后有脆性骨折史、皮质激素应用>6月、体重<70kg、活动减少、酒
精或咖啡因摄入过多、维生素D和钙摄入不够等，均为骨质疏松症发生的危险因素。
二、骨质疏松症的诊断
世界卫生组织(WHO)制定了简易的骨质疏松症的诊断标准：BMD低于正常成人髋部和/或脊柱骨峰
值均值1SD为骨量减少，低于2.5SD即可诊断为骨质疏松症。其诊断手段包括DXA、骨超声、定量计算机体
层摄影(QCT)、磁共振成像(MRI)等。
三、骨质疏松症的防治
美国临床肿瘤学会(ASCO)2003年发布了乳腺癌患者骨健康评估及治疗指南，并根据髋或脊柱DXA
扫描结果给出相应治疗方案。符合骨质疏松症诊断标准者要给予：
(一) 一般治疗
包括钙剂1500mg/d、维生素D 400~800IU/d；建议步行至少40分钟/次，至少4次/周。
(二) 药物治疗
T评分≤ -2.0或在 -1.5~-2.0伴有危险因素的患者，可给予性维生素 D，包括 1α羟维生素D
0.25~0.75μg/d(α-骨化醇)和1，25双羟维生素D 0.25~0.5μg/d(骨化三醇)。
T评分≤-2.5或有脆性骨折史，可考虑双膦酸盐治疗，每6个月1次。
(三) 骨密度的监测
对骨量减少和骨质疏松的乳腺癌患者，应每1~2年监测骨密度；对基线正常时的乳腺癌患者应每2~5
年监测一次骨密度；在未应用抗骨丢失治疗和开始出现骨丢失及骨密度减低的乳腺癌患者，应定期监测
骨密度。
四、总结与展望
乳腺癌患者生存时间长，发生骨质疏松症的风险高于同龄正常人，而芳香化酶抑制剂在控制绝经后
激素敏感型乳腺癌复发、转移的同时，也增加了骨质疏松症发病的可能。骨质疏松症的早期诊断和治疗十
分重要，所以有必要在乳腺癌辅助治疗期间不断监测患者BMD变化，并针对骨质疏松症和骨折危险因子
进行评估，从而有助于将从骨密度监测中获益最大的患者分离出来。
针对乳腺癌治疗引发相关的骨质疏松症的防治，目前正在进行一些更大规模的临床研究，目的是观
察双膦酸盐的治疗能否改善乳腺癌患者的预后。NSABP B34试验是针对I、II、III期乳腺癌患者观察口服氯
膦酸盐的疗效，而AZURE试验是研究II、III期乳腺癌患者辅助唑来膦酸治疗，观察其能否提高患者的无
病生存率。这些研究结果将会对双膦酸盐的治疗可否降低乳腺癌复发风险或阻断高风险患者的骨质疏松
症的进展提供临床证据。
参 考 文 献
[1] McCloskey E. Effects of third-generation aromatase inhibitors on bone [J]. Eur J Cancer, 2006, 42(8):1044-1051.
[2] Hasserius R, Karlson M, Nilsson B,et al. Prevalent vertebral deformities predict increased mortality and increased fracture
rate in both men and women: a 10-year population based study of 598 individuals from that Swedish cohort in the European
Vertebral Osteoporosis Study [J] steoporos Int, 2003, 14(1): 61- 68.
[3] Banfi A, Podesta M, Fazzuoli L, et al. High-dose chemotherapy shows a dose-dependant toxicity to bone marrow
osteoprogenitors: a mechanism for post-bone marrow transplantation osteopaenia [J]. Cancer, 2001, 92(9): 2419- 2428.
[4] Greep N, Giuliano A, Hansen N, et al. The effects of adjuvant chemotherapy on bone density in postmenopausal women with
early breast cancer [J].Am J Med, 2003, 114(8): 653- 659.
[5] Love R, Mazess R, Barden H, et al. Effects of tamoxifen on bone mineraldensity in postmenopausal women with breast
cancer [J]. N Engl J Med, 1992, 326(13):852- 856.
203 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009)
[6] Kristenson B, Ejlertson B, Dalgaard D,et al. Tamoxifen and bone metabolism in postmenopausal low risk breast cancer
patients: a randomized study[ J]. J Clin Oncol, 1994, 12(5): 992-997.
[7] Kudchadkar R, O’ Regan RM. Aromatase inhibitors as adjuvant therapy for post menopausal patients with early stage breast
cancer [J]. CA Cancer J Clin, 2005, 55(3):145-163.
[8] Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects [J]. J Clin Invest, 2005, 115(12): 3318-3325.
[9] Geisler J, King N, Anker G, et al. In vivo inhibition of aromatization by exemestane, a novel irreversible aromatase inhibitor,
in postmenopausal breast cancer patients [J]. Clin Cancer Res, 1998, 4(9): 2089-2093.
[10] Howell A. Effect of anastrozole on bone mineral density: 2-year results of the “arim-idex” (anastrozole), tamoxifen, alone or
in combination(ATAC) trial. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 3-6,
2003(abstr 129).
[11] Perez EA, Josse RG, Pritchard KI,et al. Effect of latrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary
breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen: A companion study to NCIC CTG MA.17 [J]. J Clin Oncol,
2006, 24:3629-3635.
[12] Coleman RE, Banks LM, Hall E, et al. Intergroup Exemestane Study: 1 year results of the bone sub-protocol. Presented at the
24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 2004 [Abstract 401].
[13] Howell A, Cuzick J, Baum M, et al .Results of the ATAC (Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination)trial after
completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer [J] .Lancet, 2005, 365 (9453): 60-62 .
[14] Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. Breast international group (BIG) 1-98 collaborative group. A comparison of
letrozole and tamoxifen inpostmenopausal women with early breast cancer [J]. N Engl J Med, 2005, 353 (26): 2747-2757.
[15] Goss PE, I ngle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in
receptor-positive breast cancer : updated findings from NCIC CTGMA. 17 [J]. J Natl Cancer Inst, 2005, 97 (17): 1262-1271.
[16] Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in post
menopausal women with primary breast cancer [J]. N Engl J Med, 2004, 350 (11): 1081-1092.
[17] Jones S, Stokoe C, Sborov M，et al. The effect of tamoxifen or exemestane on bone mineral density during the first 2 years
of adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer [J]. Clin Breast Cancer. 2008 Dec; 8(6):527-532.
[18] The ATAC Trialists Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant
treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial [J]. Lancet Oncol,
2008, 9: 45 53.
[19] McCl oskey E, Hannon R, Lakner G et al. The letr ozole (L), exemestane (E) and anastrozole (A)pharmacodynamics (LEAP)
trial: A direct comparison of bone bioche-mical measurements between aromatase inhibit ors (AIs) in healthy post
menopausal-women[J]. J Clin Oncol, 2006, 24 (18S): 555.
[20] Mann BS, Johns on JR, Kelly R, et al. Letrozole in the extended adjuvant treatment of post menopausal women with history
of early-stage breast Cancer who have completed 5 years of adjuvant tamoxifen [J]. Clin Cancer Res, 2005, 11 (16): 5671-
5677.
中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 204
早期乳腺癌术后辅助化疗的选择
福建省肿瘤医院内科 陈 强 施纯玫
早期乳腺癌(I、II、IIIA 中 T3N1M0)是一种全身性疾病，通过包括手术、放疗、化疗、内分泌、生物治疗等
综合治疗有希望得以治愈。迄今已经完成了 100 多组前瞻性随机分组临床试验证实，乳腺癌术后辅助化
疗能明显延长病人的无病生存期和总生存期，乳腺癌术后辅助化疗已成为综合治疗不可缺少的部分。然
而辅助化疗无法避免存在副作用，有时甚至发生危及生命的副作用，在临床中就一个具体早期乳腺癌患
者如何制定更有效低毒的个体化治疗方案，不但是临床医生需要做出的选择，同时也是当前依然在探索
的课题。本文对辅助化疗目前的共识及仍在探讨的问题进行讨论。
一、哪些患者可免于术后辅助化疗？
早期乳腺癌术后辅助化疗研究始于 1972 年美国 NSABP 用左旋溶肉瘤素开始，1973 年 Bonadoma 进
行的 CMF 方案术后辅助化疗随机对照研究发现，CMF 较对照组(观察组)提高可手术乳腺癌患者术后无
病生存期，由此，术后辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的地位得以确立，经过 10 年、20 年、30 年的随访，
进一步肯定了 CMF 可降低无复发生存率 34%，降低死亡率 22%。1998 年早期乳癌临床试验协作组(the
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG)对已发表的 69 个早期乳腺癌辅助化疗临床试
验(约 30,000 例女性患者)进行荟萃分析，其中 47 个临床研究(约 18,000 例)比较了延长的多药化疗和无化
疗的疗效，11 临床研究(约 6000 例)比较了较长时间多药化疗和较短时间多药化疗疗效的差异，11 临床
试验(约 6000 例女性患者)比较了蒽环类为基础的多药化疗方案和 CMF 化疗方案疗效的差异。荟萃分析表
明术后辅助化疗使年复发风险下降 23.5%(P<0.00001)，年死亡风险下降 15.3%(P<0.00001)，提高了 10 年
绝对生存率，对 50岁以下及 50 到 69岁女性患者提高生存率分别提高 7%~11%和 2%~3%。辅助化疗可提
高 DFS 和 OS；联合化疗疗效好于单药化疗；多个周期疗效好于单次化疗这已是共识。
由于化疗药物是细胞毒药物，无法避免对患者产生副作用，是否有些早期的患者可不进行化疗，仅
使用内分泌治疗即可？使用预后因素及预测因子评估复发风险及预测疗效有助于临床医生作治疗决策。
预后因素是在诊断或手术时的可测量得到的，与复发、死亡或与其他临床预后相关。预测因子是与衡
量一种特定的治疗反应程度相关的，如激素受体与内分泌治疗相关。一个因素有可能既是预后因素又是
预测因子，它的重要性视临床研究终点不同而不同，同时又与在不同临床试验之间的比较而异。
预后因素与预测因子可分为以下三类：患者特征，为独立因素(如年龄)；肿瘤特征(如肿瘤大小和病
理类型)；生物学特征(如组织、细胞、体液中可测量的参数)，如激素受体、孕激素受体、Her2、细胞增殖指
数等。
2007 年 St Gallen共识关于早期乳腺癌复发风险低中高的定义如下：
1、低度危险：术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级 1级、未侵犯肿瘤
周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。
2、中度危险：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项：pT＞2cm、病理分级为 2~3级、有肿
瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。② LNM 1~3 和 HER-2(-)。
3、高度危险：① 腋 LNM 1~3 和 HER-2 (+)；② 腋 LNM>3。
这些风险评估采用的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移个数、脉管侵犯、组织病理分级、病理类型 、
ER/PR，Her2状态等所谓的传统预后因素及预测因子已普遍用于临床，有助于指导辅助化疗、内分泌治
疗及靶向治疗的选择。
uPA/PAI-1(尿激酶型纤溶酶原激活物/1型纤溶酶原激活物抑制剂)，与肿瘤的转移有关的肿瘤标志物，
采用酶联免疫吸附法检测新鲜或冰冻的乳腺癌组织，2008 年已被ASCO 肿瘤标志指导专家组推荐用于初
治的淋巴结阴性的患者，该检测试剂盒已商品化。
新推荐的标志物是 21基因复发评分(RS)(商品名：Oncotype DX)，采用 RT-PCR法扩增石蜡包埋组织
提取的 RNA，对 21 个基因分析评分，两个回顾性分析临床试验(NSABP B-14 和 B-20)表明它能够用于预
...
