西妥昔单抗联合化疗对53例晚期结直肠癌的疗效.pdf
西妥昔单抗联合化疗对53例晚期结直肠癌的疗效.pdf
!癌症" !"#$%&% ’()*$+, (- .+$/%*# 0112# 03$40%&565785606
!临床研究!
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!摘 要 " 背 景 与 目 的 # 西 妥 昔 单 抗 联 合 化 疗 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 $+9:+$/%9
/(,(*%/;+, /+$/%*& <.=.%是 近 几 年 来 肿 瘤 治 疗 领 域 的 重 大 进 展&国 内 缺 乏 较 大 病
例数的研究报道( 本研究对 >6 例应用西妥昔单抗联合 化疗的 <.=. 患者的临床
资料进行回顾分析& 以期对西妥昔单抗在 <.=. 的应用提供临床经验( 方法#收
集 自 0?1> 年 6 月 至 0113 年 @ 月 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 记 录 完 整 的 西 妥 昔 单 抗
联合化疗的 <.=. 资料&对联合用药的疗 效和安全性进行分析( 卡方检验比较一
线与非一线应用西妥 昔 单 抗 联 合 化 疗 的 近 期 疗 效 的 差 异’.(A 模 型 进 行 多 因 素 分
析&评估 一线应用西妥 昔 单 抗 联 合 化 疗 对 <.=. 预 后 的 影 响( 结 果#>6 例 病 例 入
西妥昔单抗联合化疗对 <= 例晚期结直肠癌的疗效
郭桂芳 5"0" 夏良平 5"0" 张 蓓 5"0" 姜文奇 5"6" 刘茂珍 5"0"
胡丕丽 5"0" 陈徐贤 5"0" 丘惠娟 5"0" 周菲菲 5"0
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5B 华南肿瘤学国家重点实验室"
广东 广州 >4CCDC
0B 中山大学肿瘤防治中心
综合科"
广东 广州 >5CCDC
6B 中山大学肿瘤防治中心
内科"
广东 广州 >5CCDC
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74%/285+4" 74%/29+/2" :!;;<;"
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通讯作者# 姜文奇
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J%,B# 3DB0CB376@66>0
K+A# 3DB0CB346@66>0
LM+#,# NOP#+$IQR+"((B/(M
基金项目#$重大新药创新%科技
重大专项基金&S(B
0113TUV2650GCC0’
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X#I$#-#/+$; S%N Z*)I .*%+;#($%
&S(B 0CC3TUV2650GCC0’
收稿日期#0CC2GC@G57
修回日期#0CC2GC7G5D
!"!#
C M Y K
郭桂芳!等! 西妥昔单抗联合化疗对 "# 例晚期结直肠癌的疗效
结直肠癌是常见的恶性肿瘤! 约 $"%的结直
肠癌患者在初诊时已有潜在转移! 在整个疾病进
程 中 大 约 有 "&%患 者 出 现 转 移 ! 晚 期 结 直 肠 癌
"’()’*+,( +-.-/,+0’. +’*+,/! 1232#的 治 疗 是 以 化
疗为主的综合治疗$ 化疗所用的细胞毒类药物特
异 性 不 高 %不 良 反 应 较 重 !新 问 世 的 分 子 靶 向 药
物 弥 补 了 细 胞 毒 类 药 物 的 不 足 ! 并 可 逆 转 肿 瘤
细 胞 对 细 胞 毒 类 药 的 抗 药 性 ! 两 类 药 联 合 应 用
提 高 了 1232 的 疗 效 &4 !$ ’$ 本 文 对 中 山 大 学 肿 瘤
防 治 中 心 "5 例 应 用 西 妥 昔 单 抗 的 1232 病 例
进 行 研 究 !评 价 了 西 妥 昔 单 抗 的 近 期 疗 效 !作 为
一 线 与 非 一 线 应 用 的 疗 效 差 异 及 对 预 后 的 影
响 !总 结 西 妥 昔 单 抗 常 见 的 不 良 反 应 !以 期 对 西
妥 昔 单 抗 在 东 方 人 1232 的 临 床 应 用 积 累 一 定
的 经 验 $
! 资料与方法
!"! 临床资料
自 $&&" 年 5 月至 $&&6 年 7 月 中 山 大 学 肿 瘤
防治中心入院治疗的 1232 患者! 有可评价的病
灶!完成!$ 周期的西妥昔 单 抗 治 疗!对 其 中 记 录
完整的 "5 例病例进行了回顾分析$
"5 例患者中男性 78 例!女性 95 例(年龄 59:
6$ 岁!中位年龄 "" 岁(均经病理学检查确诊!其中
结肠癌 5; 例!直 肠 癌 9< 例("5 例 均 为 腺 癌!高 分
化 = 例!中 分 化 57 例!低 分 化 9& 例(初 诊 时 分 期
)按照国际抗 癌 联 盟 >?@ 分 期 标 准*如 下+!期 "
例! "期 9< 例! #期 $6 例!7 例已在外院手术治
疗!故分期不明确$ "$!6%)$6 例*患者初诊时即有
远 处 转 移!转 移 部 位 6$!9%)$5 例*为 肝!9;!=%)"
例*为肺!97!5%)7 例*为 腹 腔 或 盆 腔!5!<%)9 例*
为脑!5!<%)9 例*颈部和纵隔淋巴结$ 其中 5 例同
时有肝和肺转移!9 例同时有肝及颈部纵隔淋巴结
转 移!9 例 同 时 有 肺 和 脑 转 移!9 例 同 时 有 肝 及 腹
盆腔转移$
西妥昔单抗使用时患者情况+A2BC 评分均"
$!=!7%)" 例*患者有局部复发!=&!<%)76 例*患者
存 在 远 处 转 移!其 中 ;&!6%)57 例*肝 转 移!7"!6%
)$$ 例 *肺 转 移!6!5%)7 例*为 腹 腔 或 盆 腔 转 移 !
<!5% )5 例*骨转移!7!$%)$ 例*脑转移!$!9%)9 例*
肾转移!$!9%)9 例*颈部和纵隔淋巴结转移$ 9$ 例
同时有肝和肺转移!$ 例同时有肺和脑转移!9 例同
时有肝及颈部淋巴结%纵隔淋巴结转移!9 例同时有
肝%肺及骨转移!9 例同时有肝及骨转移!9 例同时有
肺及盆腔转移!9 例同时有肾和骨转移$
!"# 评价标准
按 3ADED> 实体瘤评价标准对 2$$" 的近期疗
效 进 行 评 价! 分 为 完 全 缓 解 )+-FG.,0, /,HG-*H,!
23*!部 分 缓 解 )G’/0I’. /,HG-*H,!J3*!稳 定 )H0’K.,
(IH,’H,!DL*!疾病进展)G/-M/,HHI-* (IH,’H,!JL*!以
,23NJ3NDL-为疾病控制"L2*$ 本组病例均依据
2> 检查结果进行疗效评价$ 不良反应按美国国立
癌症中心常见毒性标准!?2EO2>2 分级标准"分 8P
#级*分级$
!"$ 治疗方法
西 妥 昔 单 抗 均 与 化 疗 联 合 作 为 姑 息 治 疗 !其
中 7" 例 与 伊 立 替 康 为 基 础 的 化 疗 方 案 联 合!6 例
与草酸铂为基础的化疗方案联合$
西 妥 昔 单 抗 用 法 如 下 !每 周 9 次 !直 至 病 情
进 展 或 不 良 反 应 难 以 耐 受 或 因 经 济 原 因 而 停 用 $
首 次 用 法+西 妥 昔 单 抗 7&& FM Q F$!超 过 $ R 的 时
间 静 脉 滴 注 $ 接 下 来 每 周 9 次 ! 西 妥 昔 单 抗
$"& FM S F$!超过 9 R 的时间静脉滴注$ 输注速度
9 FT S FI* 开始!9& FI* 内如无过敏 则 加 速! 最 大
速度不超过 " FT S FI*$每次用药前均进行预处理+
苯海拉明 7& FM 肌肉注射!甲氢咪胍 7&& FM 静脉
推注$
!"% 随访
本组病例随访截止时间为 $&&= 年 9 月 6 日!
选!男性 7& 例!女 性 95 例 (中 位 年 龄 "" 岁 (均 为 腺 癌 $ 共
完 成 了 ";$ 周 的 西 妥 昔 单 抗 治 疗 !中 位 周 期 数 为 6 周 $ 西
妥 昔 单 抗 与 化 疗 联 合 的 有 效 率 为 5=!<%! 疾 病 控 制 率 为
<<!&%!一 线 应 用 的 疾 病 控 制 率 高 于 非 一 线 应 用 者 "6&!&%
)H! <&!"%*!但 差 异 无 统 计 学 意 义"!U&!9;;*$ 姑 息 治 疗 中
曾 用 西 妥 昔 单 抗 的 1232 患 者 !临 床 分 期 是 独 立 的 预 后 因
素"!U&!&&$!B3V9*!分期越高!预后越差$ 应用西妥昔单抗
与否不是 影 响 预 后 的 因 素"!U&W=7&*$ 常 见 的":#级 不 良
反应有痤疮样皮疹";!"%*!中性粒细胞下降"96!=%*和 腹泻
""!<%*$ 未出现超敏反应!未出现治疗相关死亡!仅 9 例患
者因严重腹泻和#度骨髓抑制而 停药! 其 余 患 者 均 未 出 现
无法耐受的不良反应$ 结论!西妥昔单抗不良反应少且大多
可耐受!与化疗联合应用对 1232 有较 高 的 疾 病 控 制 率!西
妥昔单抗作一线用药是否较作为 非一 线 用 药 更 好! 有 待 进
一步研究$
关 键 词!西 妥 昔 单 抗( 晚 期 结 直 肠 肿 瘤( 近 期 疗 效( 预 后(
安全性
中图分类号!3;5"!5( 3;5"!"5 文献标识码!1
文章编号!9&&&X7<;Y"$ZZ=*9$X959;XZ;
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C M Y K
随 访 时 间 ! "#$%! 个 月 ! 中 位 随 访 时 间 &’ 个
月 "
!"# 统计学方法
应用 ()((*+%, 软件进行统计分析" 卡方检验
比较一线与非一线应用西妥昔单抗联合化疗的近
期疗效的差异#-./ 模型进行多因素分析! 评估临
床 病 理 特 征 及 一 线 应 用 西 妥 昔 单 抗 联 合 化 疗 对
0-1- 预后的影响"
$ 结 果
$"! 治疗完成情况及疗效
!& 例 0-1- 的 治 疗 情 况 及 疗 效 见 表 *" !&
例 共 完 成 了 !23 周 的 西 妥 昔 单 抗 治 疗!本 组 患 者
持 续 使 用 西 妥 昔 单 抗 3"+, 周! 中 位 周 期 数 为 $
周 !$+%$4 $’+ 例 % 的 患 者 持 续 使 用 时 间!’ 周
期&
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表 ! "# 例 $%&% 应用西妥昔单抗的临床资料
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表 ; <! 例 $%&% 联合西妥昔单抗和化疗的疗效
’()*+ ; =22+.0 12 .+089,:() .1:),-+/ 5,06 .6+:106+7(3> 1- <! 3(0,+-04 5,06 (/?(-.+/ .1*17+.0(* .(-.+7 $$%&%%
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$"$ 一 线 与 非 一 线 应 用 西 妥 昔 单 抗 疗 效 的 比 较
评价一线与非一线应用西妥昔单抗姑息治疗
疾病控制率的差异! 结果显示一线的疾病控制率
高于非一线者!但差异无统计学意义& 见表 3&
$"% 生存分析
截止随访时间!&# 例死亡!3 例失访!*3 例生存!
其中 *, 例 )("* 分!* 例 )(Z3 分!* 例 )(Z& 分& 总
生存期 ![#$%! 个月!中位生存期为 &’ 个月&
-./ 风 险 比 例 模 型 分 析) 为 明 确 姑 息 治 疗 中
应 用 西 妥 昔 单 抗 的 时 机 对 0-1- 生 存 的 影 响!对
整 个 治 疗 过 程 中 曾 应 用 西 妥 昔 单 抗 的 ’# 例$’ 例
因外院手术临床分期不明确!不能进入 -./ 模型%
进行生存分析!其临床资料见表 && 将可能影响患
者 生 存 的 因 素)性 别*年 龄$按 是 否 为 高 发 年 龄 划
->;G/6D9T
C6<B;I567>
P.7I:6<B;I567>
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表 @ 一线与非一线应用西妥昔单抗疗效的比较
’()*+ A =22+.0 12 .+089,:() ,- 2,740B*,-+ (-/
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郭桂芳!等! 西妥昔单抗联合化疗对 "# 例晚期结直肠癌的疗效
分!"家 族 史#原 发 部 位$直 肠 $ 结 肠!%初 诊 时 临 床
分 期&%&’!%组 织 分 化 程 度%首 次 治 疗 方 案%一 线
姑息化疗是否应用西妥昔单抗% 一线姑息化疗的
疗效引入 ()* 模型’因本组病例均为腺癌#故排除
了病理类型对预后的影响( 多因素生存分析结果
见表 +(
多因素分析表明# 临床分期是独立的预后因
素&!,-.-"!#分期越高#预后越差( 原发部位可能
是 独 立 的 预 后 因 素&-.-",!,-./-!#直 肠 癌 较 结 肠
癌预后差( 姑息治疗中曾应用西妥昔单抗的 0(1(
患者# 是否一线应用西妥昔单抗不是影响预后的
独立因素(
!"# 安全性和不良反应
西妥昔单抗最常见的不良反应是痤疮样皮疹
2/./3&!4"级 5!"3!# 中 性 粒 细 胞 下 降 65.73
&!4"级 /2.73! 和腹泻 8-.23&!4"级 ".63!#
多为轻度#可恢复( 未出现超敏反应#未出现治疗
相关死亡( "9 例患者中仅 / 例患者因严重腹泻和
"度骨髓抑制而停药# 其余患者均未出现无法耐
受的不良反应(
$ 讨 论
早 在 /729 年 ’:;<:=>)?; 等 就 提 出 @AB1 作
为抗肿瘤的靶点 )9*# @AB1 不仅在表皮细胞表 达#
在恶性肿瘤细胞中也有表达 )+*’ 5"34273的肠癌
表达 @AB1#@AB1 与 预 后 不 良 有 关# 包 括 生 存 率
低#转移率高#对化疗不敏感和耐药等 )"*’西妥昔单
抗作用于肿瘤细胞表面的 @AB1 受体而发挥抗肿
瘤作用#也可通过激活免疫系统而杀伤肿瘤 )6*’
8CC+ 年美国 BD0 批准西妥昔单抗用于 @AB1
E?FGHD*%’ IJK 检 验 @AB1 表 达 阳 性 的 大 肠 癌 患
者 )5*’ LCC+ 年许多临床试验发现只要免疫组化法
检 测 到 肿 瘤 细 胞 表 达 @AB1# 无 论 其 表 达 水 平 如
何#则预示对西妥昔单抗敏感#而与细胞染色的百
分比和着色程度无关 )2M/C*’ 近期的研究表明西妥昔
单 抗 的 疗 效 与 免 疫 组 化 检 测 的 @AB1 水 平 无 关#
部分 @AB1 阴性者也可对单抗敏感 )//#/8*’ 最近的一
篇综述认为# 肿瘤 @AB1 受体和应用的抗体的多
样性无法预测肿瘤对西妥昔单抗的敏感性# 免疫
组化不可以作为筛选患者的可靠手段 )/9*’
$"% 西妥昔单抗提高化疗疗效
西妥昔单抗可通过干 扰 @AB1 激 活 引 起 的 生
长和增殖路径来增强化疗的细胞毒性# 联合应用
时可增强肿瘤细胞对化疗敏感性 )/+#/"*’ 对伊立 替
康+草酸铂和氟尿嘧啶耐药的大肠癌患者#西妥昔
单 抗 的 单 药 有 效 率 //.634/8.+3 # 疾 病 控 制 率
+63# 无进展生存时间 &NG)OG:>>J);PQG:: >RGSJSF=#
EBT! 和 生 存 期 分 别 为 U.+ 个 月 和 6.6 个 月 )2#UU*(
著名的 VW&D 研究表明对伊立替康耐药并且多次
化疗的大肠癌患者# 联合应用西妥昔单抗和伊立
替 康 有 效 率 和 疾 病 控 制 率 仍 可 高 达 LL.73 和
""."3#优于单药西妥昔单抗 UC.23和 9L.+3,联合
组的 EBT 和生存期分别为 +.U 个月和 2.6 个月#优
于 单 药 U." 个 月 和 6.7 个 月( 对 西 妥 昔 单 抗 或 伊
立 替 康 用 药 后 复 发 的 患 者 改 用 西 妥 昔 单 抗 和 伊
立 替 康 联 合 用 药#仍 有 97.93的 疾 病 控 制 率 )U#7*(
最近的 ’0V@X 研究中# 纳入了 U U+5 例 @AB1 阳
性%既往多次化疗%且近期使用含伊立替康化疗方
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C.995M5.96C
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表 ! !" 例应用西妥昔单抗 #$%$ 的多因素生存分析结果
&’()* ! +,)-./’0.’-* 1,0/./’) ’2’)31.1 45 !" 6’-.*2-1 7.-8 #$%$ -0*’-*9 7.-8 :*-,;.<’(
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C M Y K
郭桂芳!等! 西妥昔单抗联合化疗对 "# 例晚期结直肠癌的疗效
案失败的转移性结直肠癌! 结果显示西妥昔单抗
联合伊立替康治疗的患者 $% 周 &’( 为 )$*"中位
生存 +!% 个月"$ 年生存率 ,-*#%$!
以上是关于西妥昔单抗二线及以上应用的临
床研究"近年来也有关于一线应用的多中心研究!
%..) /(01 报道 0/234-5%.,!期临床试验 #$)$ 将
入组患者分为 ’12’167西妥昔单抗%’12’8987西
妥昔单抗! 结果联合用药组较单纯化疗有效率提
高&"%* :;! ,-*"!<.!.%+’! %..= /(01 >?@ 0AB;CD
等 #E=$报道西妥昔单抗联合 ’12’898 作为一线治疗
转移性结直肠癌的!期临床试验 &09F(G/2’"西
妥 昔 单 抗 联 合 化 疗 用 药 组 比 单 纯 化 疗 组 的 99
&H)I+J :;! ,-!=*" !<.!."’和 &’( &-!+ 个 月 :;!
-!. 个 月 "!<.!.,)’均 提 高"且 西 妥 昔 单 抗 令 疾 病
进展的相对风险降低了 $"*! 据此研究结果"欧洲
批准西妥昔单抗和 ’1’898 联合作为一线方案"用
于 KLM?; 无突变的大肠癌患者! 最近有报道西妥昔
单抗与伊立替康和卡培他滨联合作为一线治疗晚
期和转移结直肠癌"09 率 "!=*"&9 率 ,=!=*"(N
率 H,OH*"&N 率 $,!%*" 疾病控制率达 -)!-*"中
位 &’( = 个月 #$-$!
比较以上大宗临床研究" 西妥昔单抗联合化
疗作为一线治疗比二线及以上治疗的有效率及疾
病控制率明显提高"&’( 延长" 但是否有统计学意
义"仍需进一步临床研究证实! 本研究直接对比了
一 线 与 非 一 线 应 用 西 妥 昔 单 抗 联 合 化 疗 治 疗
/090 的近期疗效"西妥昔单抗联合化疗的有效率
为 ,+!)*"疾 病 控 制 率 为 ))!.*"一 线 的 有 效 率 为
",!,*"疾病控制率为 -.!.*! 非一线应用者有效
率为 H,!H*"疾病控制率为 ).!"*! 我们的结果和
上述临床研究基本一致" 一线应用的疾病控制率
高于非一线应用者" 但我们的统计分析表明上述
差异无统计学意义! 本研究总的病例数不多"一线
应用西妥昔单抗的病例数少" 有待今后扩大样本
量进一步研究!
本研究多因素分析显示" 对于姑息治疗中应
用西妥昔单抗的患者" 临床分期是影响预后的独
立因素" 是否一线应用西妥昔单抗联合化疗不是
影响预后的独立因素! 上述多中心临床研究比较
了化疗是否与西妥昔单抗联用对 &’( 及生存期的
影响" 并没有比较一线与非一线应用西妥昔单抗
联合化疗对预后的影响! 本研究对此进行了统计
分析"并引入相关因素进行了多因素生存分析"只
可惜西妥昔单抗在国内上市时间不长"价格昂贵!
本研究收集的病例数较少" 以后可继续扩大样本
量进行分析"取得更可靠的结果!
!"# 影响西妥昔单抗疗效的因素
P/4Q2 研究统计分析发现 #$$患者的一些临床
特 征 影 响 西 妥 昔 单 抗 治 疗 /090 的 &’((K&(&!
-. :;! R-.’"近 期 应 用 伊 立 替 康 的 疗 效 &@S@L09 T
&9 :;! 09 T &9’"转移灶&"% :;! $’为负面因素"既
往 多 少 线 化 疗 &", :;! $’"国 家 &英 国 :;! 意 大
利’"4(/&R$!- D% :;! $!)U$O- D%’为正面因素! 但
41VN 研究表明有效率与既往化疗药的类型 和 数
量%化疗疗程数%多少线化疗无关 #$"+$!
分子生物学方面"肿瘤组织有 KLM?; 突变者对
西 妥 昔 单 抗 原 发 耐 药"09F(G/2 试 验 及 1&W( 研
究 #$="$+$显 示 KLM?; 突 变 患 者 化 疗 联 合 西 妥 昔 单 抗
的疗效甚至低于化疗组"而 KLM?; 野生型患者中联
合组较化疗组有效率高"中位生存期延长! 临床用
药前应检测 KLM?; 有无突变"有突变者不可使用西
妥昔单抗!这一观点已在今年 % 月作为 /(01 的特
约文章在 X01 报道" 并已写入 %..+ 年肠癌 V00V
指南 #%."%$$! 西妥昔单抗药费昂贵"筛选出既有精确
的预测价值又经济实用的预测指标对指导临床用
药"避免医疗资源浪费有重要意义!
!"! 西妥昔单抗的安全性
临床实践证明西妥昔单抗安全性好" 不 良 反
应 少 且 大 多 可 耐 受"P/4Q2 研 究 统 计 $ $H= 例 病
例的常见治疗相关的不良反应如下&"U#级"!U
#级’( 痤 疮 样 皮 疹 &=)*"$,*’" 腹 泻 &)=*"
$+*’" 中性粒细胞下降 &%,*"$.*’" 呼吸困难
&%,*" )*’"输液反应&$)*" %*’#%$! 本研究常见
的 不 良 反 应 与 上 述 研 究 基 本 一 致 " 痤 疮 样 皮 疹
-$!$*&!U#级 =!"*’" 中 性 粒 细 胞 下 降 )=!+*
&!U#级 $-!+*’ 和腹泻 %.!-*&!U#级 "!)*’"
多为轻度"可恢复! 未发生呼吸困难及输液反应!
痤疮样皮疹 是 作 用 于 Q3’9 的 靶 向 药 物 所 共
有的一种不 良 反 应 " 有效率和生存期与皮疹的严
重程度成正相关! 西妥昔单抗痤疮样皮疹的发生
率为 -.*U-)*" 单药和联合化疗!U#度皮疹的
发生率分别为 "*和 $"*左右"西妥昔单抗与化疗
联 合 组 发 生 皮 疹 的 有 效 率 高 于 无 皮 疹 者 &%"!-*
:;!)!,*’"!度以上皮疹的有效率为 %.*U,H*"中
位 生 存 期 +!HU$.!- 个 月" 痤 疮 样 皮 疹 者 的 $" 周
&’(较未发生者高&")* :;! H.*’"!U#级者较"
U$级者高&==* :;! ""*’#$"%")"+"$$"%%$! %..) 年/(01
报道的 Q>Q9Q(G 研究 #%,$"对标准剂量无皮疹的患
!"#!
C M Y K
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