CYP2D6与他莫昔芬疗效相关性的研究进展.pdf
CYP2D6与他莫昔芬疗效相关性的研究进展.pdf
综
述
， 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 l期
0NC0L0GY PROGRESS．Jan 2009．VoL7．No．1
CYP2 D6与他莫昔芬疗效相关性的研究进展△
雷 蕾 王晓稼
浙江中医药大学附属肿瘤医院肿瘤内科，杭州 310022
摘要 CYP2D6是一种重要的P450系氧化代谢酶，是他莫昔芬在体内代谢成更强抗
雌激素作用代谢产物endoxifen的重要代谢酶，因此，强代谢乳腺癌患者服用他莫昔芬后
引起明显的潮热症状，而潮热症状的发生与他莫昔芬疗效正相关。除了CYP2D6基因多
态性可能影响他莫昔芬体内的代谢外，帕罗西汀 (paroxetine)可竞争性抑制 CYP2D6对
他莫昔芬的代谢，使乳腺癌患者对他莫昔芬疗效明显降低。
关键词 CYP2D6 基因多态性 他莫昔芬 乳腺癌
中图分类号 R737．9 文献标识码 A
Advances in correlation between CYP2D6 and tamoxifen therapy△
Lei l,ei Wang Xiaojia
Department of Medical Oneology
， Cancer Hospital，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310022．China
Abstract CYP2D6 is an important P450 cytochrome oxidases
． It is the kev enzyme in the transfor—
mation of tamoxifen to endoxifen
，
which has stronger anti．estrogen effect
． Therefore． extensive metab0li．
zers tend to have obvious hot flashes after tamoxifen treatment
， which is positively c0ITe1ated with the 0ut．
come of tamoxifen． CYP2D6’s polymorphyism may influence the endo．metabolism of tamoxifen
． and par-
oxetine may remarkably decrease the eficacy of tamoxifen by competitively inhibiting CYP2D6
．
Key word CYP2D6 polymorphism tamoxifen breast cancer
以往对乳腺癌患者内分泌治疗的选择主要
根据肿瘤分子病理特征 (如ER、PR等)，近年
来随着药物基因组学研究的不断发展，为促进
个体化给药提供科学依据，关于检测患者体内
Oncol Prog，2009，7 )
某些与药物代谢相关的基因型以及明确基因与
药物代谢相关性的研究已显得十分重要。近年
来，国内外关于 CYP2D6基因多态性及其底物
竞争性抑制与他莫昔芬疗效相关性倍受关注，
基金项目：中国女性乳腺癌 CYP2D6基因多态性与三苯氧胺代谢及疗效相关性研究 (2008B020)
通讯作者 (CoresP。nding aufhor)，e—mail：，wxj88851@yah 00_com．cn
ONCOLOGY PROGRESS，Jan 2009，Vol 7，No．1 癌症进展杂志 2009年 1月第7卷第 1期 63
因为雌激素反应调节剂明显改善激素受体阳性
生存已确信无疑，研究 CYP2D6与他莫昔芬在
体内代谢相关性可以为今后乳腺癌内分泌治疗
临床合理用药提供科学依据。
CYP2D6作为一种重要的 P450系氧化代谢
酶，是目前研究最透彻的人类基因之一。除了
参与代谢一些内源性物质和某些环境中毒性化
合物外，主要是参与多种重要药物的代谢，约
占总P450代谢药物的30％，主要作用于心血管
和中枢神经系统的药物，CYP2D6参与药物代
谢时，除了对药物呈现立体选择性外，还呈现
明显的个体和种族差异性，引起这种差异的主
要原因是 CYP2D6具有基因多态性。此外 ，不
同药物联用时易发生相互作用，这主要是因为
CYP2D6能被多种药物竞争性抑制和诱导。
CYP2D6的基因突变有 7O多种，主要是单
核苷酸变异 (即单个碱基的缺失或替换引起读
码框架移位)或大片段基因的丢失，其中近55
个突变基因最终造成体内酶活性及数量的差异，
使人类对药物反应呈显著的个体差异。CYP2D6
基因突变使被翻译 的酶蛋 白表现为活性减少、
“正常”或活性增强，也使机体对药物代谢的速
率明显不同，根据这种差异可将人群分为4种
类型：超强代谢者 (ultra—rapid metabolizer，
UM)、强代谢者 (extensive metabolizer，EM)、
中强代谢者 (intermediate metabolizer，IM)和弱
代谢者 (poor metabolizer，PM)⋯。一般来讲，
正常基因纯合子 (wbXwt)者的酶活性大于正常
基因和突变基因杂合子者的酶活性，而等位基
因同时突变者活性最低。
其实 CYP2D6弱代谢者的频发率并不高，
有文献报道最高的欧洲高加索人 (瑞士、西班
牙)的发生率约为7％，非洲裔美国人为 1．8
％，中 国人 相 对最 低 (仅 为 1％)，此外，
CYP2D6 10等位基因在 日本人中的发生率为
40．8％，而在高加索人中只有5％，该基因的存
在与由 CYP2D6介导的一些底物代谢降低有
关 。由于亚洲人群 CYP2D6弱代谢者的频发
率极低，因此，推测亚洲人体内他莫昔芬弱代
谢主要与 CYP2D6酶蛋白受到底物竞争性抑制
有关。
l ̂ CYP2196基因多态性与他莫昔芬不良
l_ 反应程度
近年来研究表明，除年龄、雌激素受体情
况及病理分期 以外 的一项 独立 预后 因素，
CYP2D6基因多态性与副作用潮热症状相关，
潮热症状也与乳腺癌患者服用他莫昔芬有疗效
相关。Mortimer等通过分析妇女健康饮食生活
研究组 (The Women’S Healthy Eating and Living
Study Group，WHEL)对 1551名早期乳腺癌患
者进行的 1项多中心临床研究数据，在已接受
他莫昔芬治疗的患者中，随访期内报告有潮热
症状的患者其疾病复发几率明显低于未报告潮
热症状的患者 (12．9％ ．21％，P=0．01) 。
Goetz等在研究中发现 CYP2D6(4 )变异体纯
合子女性中无 1例出现中度至严重潮热，而该
多态性杂合或野生型等位基因纯合子女性有
20％出现潮热 j。Bonanni等进行的研究结果也
显示与携带 CYP2D6野生型纯合体正常女性相
比，纯合突变体或杂合体基因型患者不容易发
生潮热，治疗后复发风险较高，而无病生存期
(DFS)短 。
捆 多态性与他奠昔芬疗效
在乳腺癌治疗中，首先应用药物遗传学原
理进行临床观察是他莫昔芬体内生物转化成其
活性抗肿瘤成分 endoxifen(4 hydroxy—N—des—
methyl—tamoxifen)的代谢过程，而 CYP2D6在
他莫昔芬代谢生成 endoxifen的过程中起着重要
作用 ' 。CYP2D6的代谢类型主要取决于基因
突变类型及其底物抑制作用，因此，CYP2D6
基因多态性研究可能成为评价乳腺癌患者接受
他莫昔芬治疗疗效的 1项独立预测 因素 J。
Hauglid等通过实验研究证实了他莫昔芬的活性
彰 ≯ ∥ _ 综 述 ∥ 氍 。 M赫≯ 黛
64 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期
代谢产物 endoxi~n及其他代谢产物与 CYP2D6
基因多态性决定的酶代谢活性相关 (P<0．05)，
明确 CYP2D6基因型有助于指导个性化用药 。
Lim等的研究发现，在接受他莫昔芬治疗中携
带 CYP2D6 10／ 10的乳腺癌患者，她们的中位
无疾病进展时间较携带其他基因型的患者短
(5．0个月 ．21．8个月，P=0．O032) ⋯。
Goetz等进行了细胞色素 P450的普通多态
性是否可影响223例接受他莫昔芬辅助治疗的
乳腺癌女性的临床研究，在本项研究中，与有 1
个或无变异等位基因的女性比较，有不良代谢
基因型 CYP2D6 4／ 4的女性复发风险高 (P=
0．023)，而 无 病 生 存 期 (DFS) 短 (P =
0．012) ]。他们还指出，对 CYP2D6弱代谢的
患者，没有必要增加他莫昔芬的剂量，因为增
加他莫昔芬剂量不会增加最有活性的代谢产物
endoxifen的暴露，endoxifen的产生完全取决于
CYP2D6的基因多态性。相反，对 CYP'2D6强代
谢者，较小剂量的他莫昔芬可能与20rag剂量同
样有效【6]。Wegman等发现他莫昔芬也能降低携
带 CYP2D6 4突变型 (等位基因中保留了 1个
野生 型)乳 腺 癌 患 者 的复 发 风 险 (P=
0．0089) 。̈Kiyotani等通过随访 67名接受他
莫昔芬作为术后辅助内分泌治疗的乳腺癌患者，
发现其中携带 CYP2D6 10／ 10患者的术后 lO
年 内疾 病 复发 风险 明显 高于携 带野 生型
CYP2D6 1／ 1患者 (P=0．0057) 12]。Goezs等
也发现接受他莫昔芬治疗的 CYP2D6弱代谢乳
腺癌患者复发风险明显高于强代谢者 (HR
3．12，P：0．007)̈ 。Schroth等通过检测 206
名接受他莫昔芬治疗的CYP2D6表型，中位随
访71个月，结果接受他莫昔芬治疗的 CYP2D6
等位基因 4， 5， lO， 41携带者较 CYP2D6基
因正常的患者更容易复发，且无复发生存期缩
短 (尸=0．02) ̈。以上研究提示他莫昔芬对
携带 CYP2D6纯合突变体基因型或杂合体基因
型的乳腺癌患者的疗效较纯合野生型明显下降。
Bonanni等通过检测参加意大利关于他莫昔
芬化学预防临床研究过程中46例发生乳腺癌的
患者及 136例未发生乳腺癌的患者体 内的
0NCOLOGY PROGRESS，Jan 2009，V01．7，No．1
CYP2D6基因型，结果发生乳腺癌的患者携带
CYP2D6 4／ 4的比例明显高于未发生乳腺癌的
患者，说明携带 CYP2D6 4／ 4的人群很难从
口服他莫昔芬化学预防乳腺癌中获益 。
尽管 Nowel等对 162例接受他莫昔芬治疗
与 175例未接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者进
行了研究，结果显示 CYP2D6基因型与乳腺癌
患者的总生存期无明显相关性，而与其他的代
谢酶有相关性，但作者认为可能受入组患者的
种族不同、CYP2D6基因多态性在入组患者中
的外显频率偏低以及该研究未排除其他药物干
预等影响 。
CYP2D6的底物抑制对他莫昔芬疗效
。 的影响
CYP2D6底物至今已发现有近百种，主要
包括多种抗心律失常药、B受体阻滞剂、抗高
血压药、抗抑郁药以及抗精神病药等。其中选
择性5一羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)类抗抑郁
药帕罗西汀 (paroxetine)等常被用于缓解女性
更年期综合征及他莫昔芬治疗后引起的潮热等
症状 。国内临床上当患者出现潮热等症状
时，同样会使用药物进行干预或停止后续的辅
助他莫昔芬治疗，最终会影响他莫昔芬的治疗
效果。
研究已证实，帕罗西汀治疗后乳腺癌患者
血浆 endoxifen浓度出现不同程度的降低，从而
影响了他莫昔芬的治疗效果l 。2003年 Stearns
的研究报告中选择了接受他莫昔芬作为辅助内
分泌治疗4周以上的乳腺癌患者 l2名作为研究
对象，并检测其 CYP2D6基因型，当患者出现
严重潮热时给予帕罗西汀治疗，结果发现接受
帕罗西汀治疗4周后患者血浆 endoxifen浓度从
l2．4n m1降低至5．5n (P=0．004)，进一
步分析发现，CYP2D6野生型患者血浆endoxifen
浓度降低更明显 (64％)，而CYP2D6变异体携
带患者降低仅为 24％ (P=0．03) 。2005年
Jin等通过比较 80名刚被确诊的乳腺癌患者在
接受他莫昔芬治疗 1个月及 4个月后 (其中20
名同时接受帕罗西汀治疗)的体内血浆 endox—
ONCOLOGY PROGRESS，Jan 209，Vo1．7，No．1
ifen浓度变化，结果发现，CYP2D6野生型患者
接受帕罗西汀治疗后血浆 endoxifen浓度较未接
受治疗的患者降低了 58％ (P=0．0025) 。
2006年Borges等进行的研究选择了他莫昔芬治
疗4个月以上的乳腺癌患者 158名，并检测其
33个 CYP2D6等位基因的基因多态性及比较患
者血浆 endoxifen／N—Desmethyltamoxifen(NDM)
浓度比值变化，根据患者基因型不同分为 3组：
CYP2D6低 代 谢 组、CYP2D6 中 代 谢 组、
CYF2D6高代谢组，结果发现CYP2D6低代谢组
患者血浆 endoxifen／NDM最低，CYP2D6高代谢
组患者血浆 endoxifen／NDM最高 (P<0．001)，
此外，在 CYP2D6高代谢组患者中，口服选择
性5一羟色胺再摄取抑制剂患者的血浆 endoxifen
浓度平均值明显低于未服用该药的患者 (23．5
± 9．5nmol／L vs． 84．1 ± 39．4nmol／L． P <
0．001) 。以上研究结果提示 ，选择性 5一羟
癌症进展杂志 2009年 1月第 7卷第 1期 65
色胺再摄取抑制剂与他莫昔芬联用时会影响他
莫昔芬的疗效，CYP2D6野生型患者较 CYP2D6
变异体患者的疗效下降更显著。
小 结
随着对他莫昔芬生物转化中药物基因学特
征与其临床疗效及不良反应之间关系研究的不
断深入，在选择他莫昔芬用于乳腺癌内分泌治
疗和化学预防中，应重视 CYP2D6基因多态性
及 CYP2D6底物竞争性抑制对疗效和不良反应
的影响。国人 CYP2D6多态性和对潮热症状的
处理不同于西方妇女，研究乳腺癌患者CYP2D6
基因多态性、他莫昔芬致潮热的处理、血浆 en—
doxifen浓度测定及其与他莫昔芬疗效 (无瘤生
存期，DFS)相关性，有助于指导乳腺癌他莫
昔芬等内分泌治疗的个体化选择。
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