胰岛素信号途径——肿瘤治疗的新靶点?.pdf

胰岛素信号途径——肿瘤治疗的新靶点?.pdf

格式: pdf 页数: 7 文件大小: 0MB
胰岛素信号途径——肿瘤治疗的新靶点?.pdf 66 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 l期 ONCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,Vo1.7,No.1 综 述 胰岛素信号途径——肿瘤治疗的新靶点? 田爱平 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院中医科,北京 100021 摘要 近年胰岛素信号障碍一胰岛素抵抗与肿瘤的密切关系 日渐引起关注。胰岛素 抵抗不仅可促进肿瘤的发病,而且恶化肿瘤的预后,其病理机制涉及胰 岛素及胰岛素样 生长因子 (IGF)增多、胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP一1)减少、性激素活性增 加以及炎症介质刺激等因素作用。改善胰岛素信号途径的措施可降低肿瘤的发病,改善 肿瘤的预后。胰岛素信号途径是否可成为肿瘤治疗的新靶点,值得关注。 关键词 胰岛素信号途径 胰岛素抵抗 胰岛素样生长因子 (IGF) 中图分类号 R730.5 文献标识码 A Insulin signaling pathway driving cancer as a target for pharmacological interVentiOn? Aiping Department of Traditional Chinese Medicine,Cancer Hospital and Institute Chinese Academy of Medical Sciences&Pefing Union Medical College,Beijing 100021,China Abstract The review examines evidence that aberrant insulin signalling may influence both the risk and the prognosis of cancer. Clinical and experimental evidences suggest that the higher cancer risk asso· ciated with insulin resistance may be related to aberrant insulin signalling through high levels of insulin and insulin—like growth factor type 1(IGF一1),low levels of insulin—like growth factor binding protein(IG— FBP),increased activity of endogenous oestrogen and androgen,and inflammation mediators.The puta— tive role of increased insulin sensitivity in the treatment or prevention of cancer indicates insulin signaling pathway driving cancer as a target for pharmacological intervention. Key words Insulin signaling pathway insulin resistance 通讯作者 (Corresponding author),e—mail:aipingtian@126.corn insulin—like growth factor 1 Oncol Prog,2009,7(I) % 一一 一 ∞ 综 述 一 0NCOLOGY PROGRESS,Jan 209,Vo1.7,No.1 随着人类生活方式及饮食结构的改变,缺 乏运动、高热量饮食已成为目前主要多发疾病 的重要病因,其病理机制主要与胰岛素抵抗有 关,即胰岛素在靶器官的正常作用减弱、胰岛 素信号途径异常的一种病理状态。以肥胖、高 血糖、高胰岛素血症、脂代谢异常、高血压、 冠心病、多囊卵巢等为表现特征的代谢综合征, 其病理基础是胰岛素抵抗,故又名为 “胰岛素 抵抗综合征”。目前研究证实乳腺癌、大肠癌、 前列腺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤也与胰岛素 抵抗密切相关,而且胰岛素抵抗促进了肿瘤的 发生发展。2006年 3月哈佛医学院曾主办了 “代谢综合征与肿瘤”的主题研讨会,系统评价 了胰岛素抵抗与肿瘤发生的相关研究,引起了 广泛关注,并促进了进一步深入探讨胰岛素信 号途径在肿瘤病理机制中的作用。本文就目前 文献报道,综述胰岛素抵抗与肿瘤的关系,旨 在揭示胰岛素信号通路在肿瘤发生发展中的作 用 ,启发肿瘤治疗的新思路及新靶点。 l1 胰岛素抵抗与肿瘤的发病 胰岛素抵抗最主要的表现为肥胖,目前研 究一致提示肥胖可促进肿瘤的发生 :美 国 NIH 的 1项50余万人的前瞻性队列研究 显示,体 重指数 [body mass index,BMI=体重 (kg)/身 高 (m)]与结肠癌的发病密切相关,随着 BMI 增加,患结肠癌的风险明显增加,男女人群均 有此规律,男性人群 中表现得更为明显,其 BMI I>40 kg/m 的肥胖人群患结肠癌的风险是正 常人群的2倍以上。女性中绝经前后人群间的 差异十分明显,绝经前女性肥胖者患结肠癌的 风险是正常体重者的2倍口],而绝经后女性肥 胖导致患结肠癌的风险却不明显,可能是由于 绝经后女性采用激素替代治疗的原因 ]。针对 31项流行病研究的荟萃分析H 证实了肥胖,尤 其是腹部肥胖可增加患大肠癌的风险_5],BMI 每增加2 kg/m ,患大肠癌的风险增加 7%,腰 围每增加2cm,患大肠癌风险增加4%。除腹部 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 67 肥胖外,高血糖、高胰岛素血症也是胰岛素抵 抗的典型表现,其均可增加 2~3倍患结肠癌的 风险 J。此外脂联素 (adiponectin)水平低下, 是胰岛素抵抗的另外一个典型表现,也是结直 肠癌的危险因素,研究表明低脂联素水平男性 患大肠癌的风险可增加 1倍左右_l 。在肿瘤患 者中也普遍存在着胰岛素抵抗状态:有研究发 现结直肠癌患者较对照组有更高的葡萄糖耐量 低减发生率,其胰岛分泌胰岛素异常,表现与 糖尿病早期的特征一致 J。 胰岛素抵抗与乳腺癌也密切相关:除高 BMI外,胰岛素抵抗的主要病因——高热量饮 食及少运动,也都是乳腺癌的独立危险因素,3 者均具备的妇女患乳腺癌的风险增加 2倍 j。 美国肿瘤学会公布的1项研究称,女性在 l8岁 以后体重增加的幅度与其后来是否患乳腺癌有 很大关系:高中毕业后体重增加 1O~15公斤的 女性,患乳腺癌的危险增加40%,如体重增加 35公斤,则危险上升至 80%。在200份以上的 流行病学资料中显示,绝经后无激素替代治疗 的女性乳腺癌发病与肥胖有关_l ̈ ]。 多种肿瘤发病与胰岛素抵抗有关:英国 1 项 “百万妇女前瞻性队列研究”_I 提示 BMI的 增加与 10种肿瘤发病率的增高显著相关,除乳 腺癌及大肠癌外,还包括子宫内膜癌、食管腺 癌、肾癌、白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、 非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌。对英国绝经后妇女 而言,5%的肿瘤是由超重或肥胖引起的,尤其 是子宫内膜癌和食管腺癌,其中约一半病例与 超重或肥胖有关。 2 胰岛素抵抗与肿瘤的发展预后 研究证实 肥胖男性直肠癌患者有更高的 局部复发率及更少的行保肛手术的机会,肥胖 男性的直肠癌复发率可增加61%_1 。澳大利亚 1项4万余人的前瞻性队列研究显示 1 ,中心 型肥胖及缺乏运动与结直肠癌不良预后有关, 可增加疾病相关性死亡。研究证实H叫肥胖可明 纺 述 68 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 0NC0L0GY PROGRESS.Jan 2009.Vo1.7,No.1 显增加结肠癌患者的复发率和肿瘤相关死亡率, 结肠癌Ⅱ~Ⅲ级接受辅助化疗的资料中,女性 肥胖的比不肥胖的病死率增加 34%L17j。美国1 项对87万人群随访长达 12年的前瞻性研究证 实 ,肥胖可增加结肠癌死亡风险,男性较女 性更为突出。 在乳腺癌中肥胖者有更高的大肿瘤发生率、 淋巴结转移率及死亡率 ,在肥胖者中乳腺 癌有较高的复发率,其6%~19%的危险原因可 归于肥胖,高 BMI是独立的预后危险因素,影 响总生存 (overal survival,OS)及疾病无进展 生存 (disease—free survival,DFS)̈ 。研究证 实高胰岛素血症、胰岛素抵抗状态是乳腺癌复 发的不良预后因素 ,具有高胰岛素水平的 乳腺癌病例较低胰岛素水平组有 2.1倍的远期 复发率和3.3倍的病死率 。 在患有前列腺癌的人群中,高胰岛素血症 和低水平的高密度脂蛋白浓度与前列腺特异抗 原水平相关,肥胖与前列腺特异抗原较迅速增 长和较易入侵组织相关 。 英国牛津大学 Reeves等研究表明高 BMI与 多种肿瘤死亡率之间呈正相关 。Cale等 0] 对 90万美国成年人随访 16年的研究表明,由 肥胖和体重超重引起的肿瘤死亡约占肿瘤死亡 总数的比例,在男性中占 14%,在女性 中占 20%,其中BMI>40 kg/m 的男性肿瘤病死率 可增加52%,女性增加62%,如将体重维持在 正常水平,则每年可减少 9万人因超重或肥胖 引起的肿瘤死亡。因肥胖导致死亡率增加的肿 瘤包括食道癌、大肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺 癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、前列腺癌、 乳腺癌、子宫癌、卵巢癌及宫颈癌等。 l3 胰岛素抵抗与肿瘤的发病机制 目前较为认可的胰岛素抵抗促进肿瘤发病 的机制,主要与以下因素有关:在胰岛素抵抗 的情况下,胰岛素水平升高,高胰岛素本身可 作为一种促生长的因素促进细胞增殖和突变, 尤其可促进有缺陷的腺体和细胞的增殖而导致 肿瘤的发生。Borugian等 通过大鼠动物试验 证明,高胰岛素血症可促进致癌剂诱发的直肠 和结肠肿瘤细胞的生长。高胰岛素水平超强刺 激作用,使胰岛素受体后信号通路产生不良后 果,其中酪氨酸激酶及其下游的活性有丝分裂 原蛋白 (MAP)激酶 一Ras—Raf级联反应通路 和磷酸肌酸一3激~/Akt(PI3K—Akt)通路起 着极其重要的介导作用。MAP激酶 一Ras—Raf 级联反应是诱发肿瘤细胞增殖的重要的中心环 节,而PI3K—Akt信号转导通路,与增殖细胞 独立的固定生长和细胞周期由Gl期向S期转换 有关,并且是抑制细胞凋亡的一种重要的生存 信号。此外异常的分子信号通路还包括 NF—KB 的瀑布效应等。 胰岛素受体与胰岛素样生长因子 (IGF) 受体有交叉,高胰岛素还可以通过 IGF的受体, 通过AKT及 mTOR等途径 ,引发促有丝分裂 和抗凋亡作用,促进肿瘤发生。由于正常上皮 细胞和癌细胞均可表达 IGF一1受体,IGF一1 可同时作用于癌变前期和癌变阶段,IGF一1信 号转导的过度增加是癌变细胞存活的关键性因 素 。此外,IGF一1还可以刺激肿瘤细胞表达 VEGF,从而诱发血管形成 。 研究证实 在前列腺动物模型中,高碳水 化合物饮食导致的肿瘤增长,可能主要通过提 高血清胰岛素及 IGF一1水平,并使肿瘤组织中 胰岛素受体表达增加及其下游信号途径 一AKT 活性增加而实现。 另外,胰岛素抵抗时,胰岛素可直接抑制 肝脏合成胰岛素样生长因子结合蛋白一1(in— sulin—like growth factor binding protein一1,IG- FBP一1)和胰岛素样生长因子结合蛋 白一2 (insulin—like growthfactor binding protein一2,IG— FBP一2),使游离的IGF一1增加,经由IGF一 1受体的信号转导增加。研究已证实升高的胰 岛素、IGF一1水平及降低的IGFBP水平与大肠 癌、绝经前乳癌、前列腺癌以及胰腺癌均有密 切的关系 。, 。 ONCOIJ(】GY PROGRESS.Jan 2009,V01.7,No.1 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 69 此外全身性的、低水平的炎症状态是胰岛 素抵抗的显著特征,可表现为白细胞介素 一6、 C反应蛋白、肿瘤坏死因子仪、纤维蛋白原和细 胞粘附分子表达升高。炎症状态在恶性肿瘤的 发病过程中也起重要作用,其机制主要包括炎 症介质对肿瘤细胞增殖的刺激增加,以及炎症 相关因子介导的旁分泌的影响,如血管形成增 加等。 除以上因素以外,雌激素和雄激素活性能 力增加,相关的性激素结合球蛋白减少,生育 能力降低等 IR状态也参与了肿瘤的发病。IR 及肿瘤相关的介质还包括晚期糖化终末产物 (advanced glycationend products,AGEs)、脂肪介 素 (adipokine)、瘦素 (1eptin)、前列腺素 E2 (prostaglandin E2,PGE2)等因素。 Ji·i改善胰岛素抵抗成为肿瘤治疗的新 f 4 I 靶点 目前研究提示改善胰岛素抵抗的诸多措施, 如低脂饮食、坚持运动等生活方式改变有助于 降低肿瘤风险。研究证实 饮食因素占新发乳 腺癌病因的30% 一50%,Dol及 Peto估计美国 35%的肿瘤死亡要归因于饮食因素 。关于胰 腺癌的流行病学研究证实 大量黄油及不饱和 脂肪酸的摄人使患胰腺癌的风险增加,而以碳 水化合物为主的饮食方式是保护性因素。美国 肿瘤学会专家建议保持正常体重、坚持适量运 动、戒烟、限酒、食用以植物来源为主的低饱 和脂肪酸饮食,作为全民预防肿瘤的指南,此 指南与美国心脏病协会提出的预防心血管疾病、 改善胰岛素抵抗状态的指南是一致的。 现有约 170篇流行病学研究证实运动与肿 瘤的关系,运动对于乳腺癌及结肠癌的影响已 得到公认,对前列腺癌、肺癌及子宫内膜癌可 能也有影响 。已经有多项研究表明 坚 持每周 3~5小时中度活动量的规律运动,即可 降低患结肠癌及乳腺癌的风险。研究表明[39,40] 运动还影响乳腺癌患者的预后,每周 3~5小时 运动可改善乳腺癌患者存活,减少肿瘤相关性 死亡,其部分原因与运动降低胰岛素水平及体 内脂肪沉积有关。运动可改善结直肠癌预后, 延长疾病相关性存活,尤其对 Ⅱ~Ⅲ期结肠癌 运动获益最明显 。美国多家肿瘤中心参与的 研究表明 运动可降低大肠癌患者一半的复发 风险及死亡风险,并且运动带来的益处不受患 者性别、BMI、淋巴结情况以及化疗方案等因 素影响。关于其机制,至少与运动增加了结肠 的活动,减少了粪便转运时间有关 。 此外能改善胰岛素抵抗、具有胰岛素增敏 作用的药物,也显示出抗肿瘤的应用前景。如 具有胰岛素增敏作用、治疗糖尿病的老药二甲 双胍,据新近的研究提示,还能抑制乳腺癌细 胞的蛋白质翻译,直接抑制肿瘤细胞的生长, 其作用机制是通过激活 AMP激酶,抑制 mTOR (mammalian target of rapamycin)及核糖体s6激 酶活性,最终引起核糖体 s6蛋白和真核细胞始 动因子4E结合蛋白1(eukaryotic initiation factor 4E binding protein,elF一4EBP1)合 成 减 少 I4 。在动物模型中二甲双胍的同类药物药 物苯乙双胍及丁双胍能抑制结肠癌。用二甲双 胍治疗的糖尿病患者中,因胰岛素敏感性增强 使肿瘤危险下降 l5% -4 。加拿大 McGil大 学的Michael Polak认为在乳腺癌患者中存在一 组高胰岛素水平的亚群,二甲双胍有可能改善 该组患者的预后。 另一类主要的胰岛素增敏剂——过氧化物 酶体增殖物激活受体 (PPAR~)激动剂,也作 为治疗肿瘤的新靶点引起广泛的关注。PPAR~ 是配体活化转录因子,对细胞的命运和代谢作 用表现出多效性。由于它的抗增殖、促凋亡和 分化 的活动,可作 为一个抗 肿瘤 的靶点。 PPAR~/还具有较强的抗炎和抗血管生成作用, 有望抑制肿瘤的侵袭和转移,也成为大家关注 的焦点。体外实验中,PPA 的配体对肺癌、 肝癌、前列腺癌、乳腺癌、大肠癌、甲状腺等多 种恶性肿瘤细胞均有抗增殖活性 J。在肝癌、 大肠癌、及前列腺癌的动物活体上也看到 PPAR~/ 7O 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 0NCOLOGY PROGRESS,Jan 209,Vo1.7,No.1 激动剂——罗格列酮的抗肿瘤活性 j。服用罗 格列酮的糖尿病患者中患乳腺癌的风险明显降 低 ,已经有用罗格列酮治疗肿瘤患者的研究, 对乳腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤、前列腺 癌、卡波氏肉瘤等显示出阳性结果 。 此外,针对胰岛素样生长因子——IGF一1 的抗肿瘤新靶向药物也引起了广泛的兴趣,目 前已有包括辉瑞、诺华等 10余家医药公司开发 出了IGF一1受体的抗体或抑制剂,正在进行临 床前研究或已进入 I~Ⅱ期临床试验,不论单 独使用,还是与化疗药物联合使用,均显示了 良好的应用前景 。 小 结 针对胰岛素信号途径,提供了新的抗肿瘤 治疗靶点,拓宽了肿瘤治疗的思路,开创了肿 瘤新药研发的新领域,并已经在肿瘤的治疗中 显示出良好的临床应用前景,相信不久的将来 会给肿瘤的临床治疗带来更多惊喜。 囊量 童 : 崔 鼍蠹 1. Adams KF,Leitzmann MF,Albanes D,et a1. Body mass and colorectal cancer risk in the NIH—AARP coho~ 『J]. Am J Epidemiol,2007,166(1):36 2.Terry PD,Miler AB,Rohan TE. Obesity and colorectal cancer risk in women [J].Gut,2002,51:191 3. Wolf LA,Tery PD,Potter JD,et a1. Do factors related to endogenous and exogenous estrogens modify the relation— ship between obesity and risk of colorectal adenomas in women[J]?Cancer Epidemiol Biomarkers Prey,2007, 16(4):676 4. Moghaddam A A,Woodward M,Huxley R. Obesity and risk of colorecta1 cancer:A nleta—analysis of 3 1 studies with 70 000 events[J].Cancer Epidemiol Biomarkers& Prey,2007,16:2533 5.Pischon T, Lahmann PH, Boeing H, et a1. Body size and risk of colon and rectal cancer in the European Pro. spective Investigation Into Cancer and Nutrition(EPIC).J Nal Cancer Inst,2006,98(13):920 6. Schoen RE,Tangen CM, Kuler LH, et a1. Increased blood glucose and insulin,body size,and incident color- ectal cancer[J].J Natl Cancer Inst,1999,91(13) :1147 7.Wei EK, Giovannucci E,Fuchs CS,et a1. Low plasma adiponeetin levels and risk of colorectal cancer in men:A prospective study[J].J Natl Cancer Ins,2005,97 (22):1688 8.Ehrmann—J6sko A,Sieminska J,G6rnicka B,et a1. Impaired glucose metabolism in colorectal cancer[J]. Scand J Gastroenterol,2006,41:1079 9. Chang SC,Ziegler RG,Dunn B,et a1. Association of energy intake and energy balance with postmenopausal breast cancer in the prostate,lung,colorectal,and ovari— an cancer screening trial[J].Cancer Epidemiol Biomark— ers Prev,2006,15(2):334 10.Lahmann PH,Hofmann K,et a1. Body size and breast cancer risk:Findings from the European Prospective In— vestigation into Cancer and Nutrition(EPIC)[J].Int J Cancer,111(5):762 11.van den Brandt PA, Spiegelman D,Yaun SS,et a1. Pooled analysis of prospective cohoa studies on height, weight,and breast cancer risk[J].Am J Epidemiol, 2000,152(6):514 12.Reeves GK,Pire K,Beral V,et a1. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study:Cohoa study [J].BMJ ,2007,335 (7630):1134 13.Meyerhardt JA,Tepper JE,Niedzwiecki D,et a1. Im— pact of body mass index on outcomes and treatment—relat' ed toxicity.in patients with stage I1 and 11 rectal cancer: Findings from intergroup Trial O114[J].J Clin Oncol, 2004,22(4):648 14.Meyerhardt JA ,Catalano PJ,Haller DG,et a1.Im— pact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(3):433 15.Haydon A M,MacInnis RJ,English DR,et a1.Efect of physical activity and body size on survival after diagno— ...