海藻酸钠微球栓塞剂在肿瘤治疗中的应用现状.pdf 《，’ 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 ONCOLOGY PROGRESS，Jan 2009，Vol 7．No．1 综 述 } 海藻酸钠微球栓塞剂在 肿瘤治疗中的应用现状 孙 伟 综述 周纯武 李忱瑞 审校 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院影像诊断科 ，北京 100021 关键词 海藻酸钠微球 肝癌 治疗性 中图分类号 R730．5 文献标识码 A 经导管血管栓塞术临床应用广泛，栓塞材 料的不同与治疗效果密切相关_1 J。为适应不同 部位、不同性质病变的需要，新型栓塞材料的 研发和应用一直处于的探索中。近年来，海藻 酸钠微球 (kelp micro gelation，KMG)作为一 种新型栓塞材料已有临床治疗肿瘤和血管性疾 病的报道 J。本文回顾国内外相关文献资料， 对 KMG在临床治疗中的应用现状作一综述。 l1 理想的栓塞材料 目前栓塞材料种类繁多，可以适应不同部 位、不同性质病变的需要，理想的栓塞材料应 符合以下要求：①无毒、无抗原性，具有良好 的生物相容性；②能迅速闭塞血管，能按需要 闭塞不同口径、不同流量的血管；③易经导管 传送，不粘管，易取得、易消毒_6]。 海藻酸钠的理化特性 19世纪 80年代，苏格兰化学家 Stanford ECC首先从褐藻中分离提取了一种物质，称之 为海藻胶 (algin)，如果再加入酸则可形成凝 胶，故又称之为海藻酸 (alginic acid)。海藻酸 通讯作者 (Corresponding author)，e—mail：SW．zhlyy@163．COII 主要由D一甘露糖醛酸和 L一古洛糖醛酸组成， 与阳离子结合形成海藻酸盐，海藻酸盐的水溶 性及凝胶化的特点使其在卫生学、生物医学及 药物学中广泛应用 J。 海藻酸钠是目前应用最广泛的海藻酸盐， 水合力强，可溶于水形成粘稠胶体，由其制成 的KMG栓塞剂具有良好的血管栓塞作用。KMG 具有生物相容性好、无毒、无抗原性、靶向栓 塞定位好等特点，栓塞球大小易控且质量稳定， 在栓塞过程中可以根据病变特点，选取不同大 小的型号，将靶器官血管永久性栓塞而达到治 疗目的。栓塞后 3～6个月内微球以分子脱链的 形式降解，最终产物为无毒的不参加机体代谢 的多糖——甘露糖和古洛糖，随尿液排出体外。 微球颗粒表面带有一定电荷，使颗粒之间相斥， 在贮存和使用中不凝聚、不堵塞。其进人血液 后可迅速膨胀并嵌顿在靶血管的部位，使其靶 向栓塞定位更好，不会因血管自身的张力和部 分倒流血液的冲击而误栓非靶血管 J。 3 KMG的临床应用 3．1 KMG在肝癌治疗中的应用 大多数原发性肝细胞癌 (primary hepatic ㈣一 ㈡ ㈣ 综 述 ． ： ∽ 一 。 0NCOLOGY PROGRESS，Jan 2009，Vo1．7，No．1 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 53 carcinoma．PHC)患者就诊时多已属晚期，对 不能手术切除 的患者，肝动脉化疗栓塞术 (transcatheter arterial chemoembolization，TACE) 是一种有效的治疗方法。随着介入放射学的发 展，采用TACE治疗的PHC患者的生存率和生 存期有了明显提高，但中、长期疗效仍不能令 人满意，TACE的缺点是大多数肿瘤不能完全坏 死，其原因目前认为与多重供血、栓塞不完全 及术后侧支循环形成等因素有关。现已有多位 学者研究表明，TACE后肿瘤组织缺血缺氧，可 使肿瘤细胞及瘤周正常细胞分泌促血管生成物 质，如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生 长因子等，使肿瘤血管侧支循环形成，增加了 再次TACE治疗的难度 J。因此肝动脉栓塞应 追求完善、降低与减缓侧支循环的发生。 肿瘤动脉栓塞在靶动脉闭塞水平上分为毛 细血管栓塞、小动脉栓塞、主干栓塞及广泛栓 塞。目前在常规栓塞剂明胶海绵、无水乙醇、 碘油中，明胶海绵属于小动脉栓塞水平的栓塞 剂，其优点在于无抗原性、易得、廉价、能消 毒，可按需要成不同大小和形状，摩擦系数低， 用一般的血管造影导管即可快速注射，但明胶 海绵易被组织吸收，闭塞血管时间短，同时可 引起血管内膜炎性反应，栓塞效果欠佳 ；无水 乙醇和碘油属于毛细血管水平的栓塞剂，栓塞 效果彻底，其中无水乙醇具有蛋白凝固作用， 使血细胞迅速凝集，对血管内皮细胞具有强烈 破坏作用，达到永久栓塞，但其栓塞效果是剂 量依赖性的，较大的剂量患者常不能耐受，术 后常出现明显疼痛和组织坏死；碘油目前是临 床治疗肝癌首选的栓塞剂，具有低粘度、易于 经较细导管注射的特点，应用碘油 一化疗药乳 剂行肝癌的栓塞治疗，已在临床上取得了良好 疗效，但由于碘油易流动，需多次栓塞才能达 到疗效。 近年来，TACE的主要进展在于栓塞材料的 更新，研究显示，肝动脉末梢栓塞才能有效地 防止肿瘤供血侧支循环的形成，血流阻断相对 完全和持久，防止肝内动脉循环重建，在治疗 肝癌方面可产生更好的效果 。KMG可以栓塞 至肝末梢小动脉水平，栓塞后不会产生潜在侧 支循环血管两端的压力差，也就不易形成继发 性的侧支循环，从而保证了栓塞效果，有效地 切断了肿瘤部位的主要血供，即使堵塞在较大 管径血管内的微球，在其 自身降解过程及血流 的冲击下，可产生迁移而达到更细小的分支内， 产生更均匀彻底的栓塞；直径合适的微球还可 以阻断肿瘤周边的动静脉瘘，从而提高 TACE 疗效。研究发现，由于肿瘤大多数血供丰富并 存在虹吸作用，使得栓塞剂有优先分布于肿瘤 血管床的趋势，肝肿瘤比正常肝实质可多捕获3 ～ 4倍的栓塞剂，这是对肝癌安全实施栓塞治 疗的保障 。对于中低血供的病灶，KMG很容 易将稀少的血管给予栓塞阻断，使其本来就不 丰富的肿瘤缺血坏死，使得原来很难治疗的中 低血供病灶有了很好疗效 j。 另外，KMG在人体内降解时间为3～6个 月，明显长于碘油和明胶海绵，既防止了肿瘤 血管很快再通，又防止侧支循环的出现，可更 长久的阻断靶血管，栓塞作用相对可靠，在进 行第 2次栓塞治疗之前，有利于患者体质恢复， 同时也减轻了患者的经济负担；KMG的另一特 点是可降解，无毒副作用及不良反应，降解后 经肾脏排出体外。有资料表明，KMG与碘油化 疗药物乳剂混合使用具有协同作用，KMG位于 其末梢小动脉，从而阻断肿瘤细胞的营养供血， 使肿瘤组织坏死，同时阻断了血流对碘油及药 物的冲刷作用，使药物在栓塞部位缓慢释放， 在肿瘤组织内保持较高的浓度和较长的时间， 可提高抗肿瘤药物的疗效，具有化疗与栓塞双 重作用 。 临床化疗栓塞的效果主要取决于栓塞是否 彻底，只有坚持完全多次治疗，才能取得更好 的疗效。从 KMG的初步临床应用结果看，其作 为安全有效的栓塞剂，使用方便，能克服碘油 流失的缺点，同时增强药物的协同作用，提高 PHC患者的TACE治疗效果，可以达到延长生 存时间、提高生存质量的目的，在肝癌的TACE 治疗中具有良好的应用前景。 3．2 KMG在子宫肌瘤治疗中的应用 嚣 ∥ 辨曼 嚣 ： ：；{ ∥ 镰 蓬 。 54 癌症进展杂志 2009年1月第7卷第 1期 ONCOLOGY PROGRESS，Jan 2009，V01．7，No．1 近年来，利用子宫动脉栓塞术 (uterine ar— tery embolization，UAE)治疗子宫肌瘤已取得 了较好的疗效。应用 UAE治疗子宫肌瘤，在选 择栓塞剂时必须注意下列问题：①使子宫肌瘤 细胞尽可能发生大面积变性坏死，而不出现严 重并发症；②对于年轻患者尽量不使用永久性 栓塞剂；③使用适合我国国情的物美价廉的栓 塞剂 。 明胶海绵颗粒取材方便、价廉，既往临床 已应用明胶海绵颗粒行子宫动脉栓塞治疗子宫 肌瘤，取得较好的临床疗效，但其颗粒较大且 欠均匀，对部分血管分支较细小的子宫肌瘤栓 塞力度不够，从而一定程度上影响疗效；聚乙 烯醇 (polyvinyl alcohol，PVA)颗粒是由聚乙烯 醇泡沫与甲醛合制而成的一种化合制剂，在国 外被广泛应用，属微球型永久性栓塞剂，颗粒 小且可选择，注射时相对不受时间限制，栓塞 后不易发生再通，疗效较好，缺点是在体内不 能降解，永久栓塞，与水或血液接触时会吸水 而迅速膨胀，易堵管，也不能用细导管投放， 且价格昂贵，不利于推广 ̈。 KMG进行血管栓塞，在疗效上与PVA没有 显著区别，但 KMG总体价位相对较低，并具有 良好的生物降解特性，膨胀速度较慢，在释放 过程中不易堵管，是一种安全、有效的新型栓 塞剂。 3．3 KMG在脾脏功能亢进治疗中的应用 采用部分性脾栓塞术 (partial splenic embo— lization，PSE)治疗肝硬化并发脾功能亢进，能 有效缓解脾亢、改善外周血象，同时还保留了 部分脾脏以完成其免疫功能，因而PSE已经成 为替代外科脾切除的首选治疗方法。临床上多 采用较细的颗粒性栓塞物作为 PSE的栓塞材料， 对脾动脉末梢进行栓塞，使栓塞水平达到吻合 支以远，甚至脾窦水平，减少因吻合支供血导 致脾亢复发的可能 ̈。在 PSE中，应用 KMG 可以达到明胶海绵颗粒及 PVA颗粒同样的效 果，但术后并发症相对较 PVA颗粒少，同时克 服了明胶海绵颗粒大、不均匀，易再通而致脾 功能亢进复发的缺点，国内的PSE使用 KMG作 为栓塞剂已有一些报道，并取得较好的临床 效果E4,17]。 3．4 栓塞综合征 和其他栓塞剂一样，栓塞综合征也是 KMG 栓塞治疗的主要不良发应，由于 KMG有效阻断 了血供，发生缺血性疼痛的时间相对长、程度 相对重，多数需要止痛药才能缓解，发热现象 也较明显，但无论是发热还是疼痛均可控制， 文献报道无严重并发症和围手术期死亡 的 病例 ， ， 。 i 小 结 各种栓塞材料均有优缺点，目前还没有一 种栓塞材料能适用于所有病变，栓塞材料的选 择必须因病而异，因人而异。海藻酸钠微球作 为一种新型栓塞材料，已经在多种疾病的治疗 中显示其优势，虽然临床应用还处于初级探索 阶段，但因其良好的生物学特性、无毒无抗原 性、靶向栓塞定位好，在临床栓塞剂应用中是 一 种优异的选择，有着相当广阔的应用前景和 不可估量的临床使用价值。 参 考 文 献 1． Coidwell D M，Stokes K R，Yakes W F． Embolotherapy： Agents，clinical applications，and techniques1．[J]．Ra— dioGraphlcs，1994，14：623 2．邹子扬 ，赵春梅．海藻酸钠微球血管栓塞剂栓塞治疗 原发性肝癌临床研究 [J]．临床荟萃，2006，12(21) ：869 3．史仲华．海藻酸钠微球栓塞肝脏肿瘤的临床应用 [J]． 中国肿瘤临床，2007，1：38 4．纪昌学，冯晓波．海藻酸钠微球在部分性脾栓塞术中 的应用评价 [J]．临床放射学杂志，2007，1：53 5．刘兆玉，单明．海藻酸钠微球颗粒子宫动脉栓塞治疗 子宫肌瘤的疗效分析 [J]．中国临床医学影像杂志， ONCOLOGY PROGRES．Jan 2009，V01 7，No．1 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 55 2006，1：12 6．赵成如，史文红．医用介入材料 [J]．中国医疗器械 信息，2007，8：1 7．顾其胜，朱彬．海藻酸盐基生物医用材料 [J]．中国 组织工程研究与临床康复，2007，26：5194 8．顾其胜，奚廷斐．海藻酸与临床医学 [M]．上海：第 二军医大学出版社，2006．1 9．吴汉平，冯敢生．肝癌介入治疗 的现状 与展望 [J]． 临床放射学杂志 ，2005，24：273 10． Doppman JL，Girton M，Kahn ER． Proximal versus pe· ripheral hepatica artery embolization experimenta1study in monkeys[J]．Radiology，1978，128：577 11．罗剑钧，王建华．微球联合碘油栓塞治疗肝癌的初步 经验 [J]．介入放射学杂志，2007，3：162 12．Ero~lu M，Hirkan Kur~aklio§lu H，Misirli Y，et a1． Chitosan—coated alginate microspheres for embolization and chemoembolization：／n vivo studies[J]．Microen— capsul，2006，23：367 13．Brown KT，Nevins AB，Cetrajdman CI，et a1．Particle embolization for hepatoeellular carcinoma [J]．J Vasc Interv Radiol，1998，5：822 14． Ebied OM ，Federte MP ，Cart BI，et a1．Evaluation of responses to chemoembolizationin patiens with unresectable hepatocelular carcinoma[J]．Cancer，2003，97：1042 15．Andrews RT， Binkert CA． Relative rates of blood flow reduction during transcatheter arterial embolization with trisacryl gelatin microspheres or polyvinyl alcohol：Quafl— titative comparison in a swine model[J]．J Vasc Interv Radiol，2003，14：1311 16．Tajiri T，Onda M，Yoshida H ，et a1．Long—term he— matological and biochemical efects of partial splenic em— bolization in hepatic cirrhosis[J]．Hepatogastroenterolo— gY，2002，49：1445 17．李冠海，徐宗海，杨金炜，等．不同栓塞材料介入治 疗脾功能亢进的临床效果对比 [J]．实用医药杂志， 2007，2：150 (上接第65页) 12． Kiyotani K， Mushiroda T， Sasa M ， et a1． Impact of CYP2D6 10 on recurrence—free survival in breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen therapy[J]．Canc— er Sci，2008，99(5)：995 13． Goetz MP，Knox SK，Suman VJ，et a1． The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen [J]．Breast Cancer Res Treat， 2007，101(1)：113 14． Schroth W ，Antoniadou L， Fritz P，et a1． Breast cancer treatment outcome with adiuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes[J]．J Clin Oncol，2007，25(33)：5187 15．Nowell SA，Ahn J，Rea JM，et a1．Association of genetic variation in tamoxifen—metabolizing enzymes with overal survival and recurence of disease in breast cancer patients[J]．Breast Cancer Res Treat，2005，91(3)： 249 16．Slack R，Greep N，Henry—Tilman R，et a1． Par- oxetine is an efective treatment for hot flashes：Results from a prospective randomized clinical trial[J]．J Clin Oncol，2005，23(33)：8549 17． Brokaw DK． Nonhormonal alternatives for the treat— ment of hot flashes[J]．Phannacotherapy，2004，24 (1)：79 18．Stearns V，Johnson MD，Rae JM，et a1． Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadmin— istration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine[J]．J Natl Cancer Inst，2003，95 (23)：1758 19．Jin Y，Desta Z，Stearns V，et a1． CYP2D6 geno— type，antidepressant use，and tamoxifen metabolism dur． ing adjuvant breast cancer treatment[J]．J Nail Cancer Inst，2005，97(1)：30 20．Borges S，Desta Z，Li Lang，et a1．Quantitative effect of CYP2D6 genotype an d inhibitors on tamoxifen metabolism：Implication for optimization of breast cancer treatment[J]．Clin Pharmacol Ther，2006，80 (1) ：61 ...