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肿瘤患者静脉血栓栓塞治疗进展.pdf 肿瘤及其治疗并发症专栏 癌症进展杂志2009年1月第7卷第1期 々 0NCOLOGY PR0GIEsS.Jan 2009.Vo1.7,No.1 肿瘤患者静脉血栓栓塞治疗进展 张 路 白春梅 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科,北京 100730 关键词 肿瘤患者 静脉血栓 抗凝 中图分类号 R730.6 文献标识码 A 1865年 Trousseau首先报道肿瘤患者发生血 栓是血液系统一个继发的特殊改变,表现为 自 发性血管内凝血,并提出 “无论有无炎症,肿 瘤患者的血液均易发生凝血的观点”,1878年 Biuroth发现在血栓中存在恶性肿瘤细胞,从而 认为血栓与恶性肿瘤转移有关。据一项大型病 例研究报道,不同类型恶性肿瘤患者中静脉血 栓形成 (VTE)的发生率为2.74% 一12.10%, 和非肿瘤患者相比,恶性肿瘤患者发生静脉栓 塞的风险增加 7倍 (OR=6.7)。Hirsh报道大 约10%的VTE患者在血栓确诊后的 1年内被诊 断患有肿瘤⋯,研究者发现在栓塞事件发生后 的前 6个月内,肿瘤发生的危险性急剧上升, 其后迅速下降,至栓塞事件发生后的 1年,肿 瘤发生的危险性下降到一个持续不变的水平, 静脉血栓可能是隐匿性恶性肿瘤的一个首发 症状。 40.0%~50.O%的深静脉血栓 (DVT)患 者的血栓栓子可脱落并发生肺血栓栓塞症 (PTE) ,恶性肿瘤猝死患者的尸检表明,肺 栓塞的检出率为45% ~55%_3 J。PTE是严重威 胁患者生命的一种危重症,致残、致死率高, 并发 VTE可能导致肿瘤患者的死亡率增加2~8 倍。往往75.0% ~90.0% 的PTE患者血栓栓子 来源于下腔静脉系统,10.0% ~20.0%的血的 栓栓子来源于上腔静脉系统。由于肿瘤患者静 脉血栓栓塞与t~Jl~瘤患者静脉血栓栓塞比较发 生率和死亡率增加,因此预防血栓形成和及时 正确治疗血栓栓塞,对肿瘤患者延长生存有重 要意义,本文将对肿瘤患者静脉血栓栓塞治疗 进行综述,以便于肿瘤临床医师掌握肿瘤患者 静脉血栓栓塞的抗凝治疗。 1 肿瘤患者静脉血栓预防 2007年美国临床肿瘤学会 (ASCO)颁布 了肿瘤血栓预防指南。 1.1 无禁忌证情况下卧床的患者应用低分子肝 素预防血栓 住院的肿瘤患者 VTE发生率为 0.6% ~ 18% _4』 , 且大多数患者无症状。考虑到该类患 者血栓发生风险大,及时诊断无症状 DVT目前 尚比较困难,若发生致命性 PTE后果严重,故 推荐使用药物预防 J。有 3项大型随机双盲试 验 (MEDENOX、PRENENT、ARTEMIS)证实 在住院患者中使用低分子肝素可明显降低 DVT 的发生,虽然这 3项试验中肿瘤患者占研究对 象 的 比 例 低 (分 别 为 12.4%、5.1% 和 15.4%),但 MEDENOX试验的亚组分析显示肿 瘤患者使用药物预防后血栓发生的下降程度同 整个研究人群相似。 1.2 所有接受恶性肿瘤相关手术的患者都应给 予预防血栓栓塞的治疗 24 癌症进展杂志 2009年 1月第7卷第 1期 0NCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,Vo1.7,No.1 有报道手术的肿瘤患者远端血栓的发生率 为40% ~80%,肺栓塞发生率为 4% ~10%, 致命性肺栓塞发生率为 1% ~5% 。年龄 >60 岁、手术持续时间超过 2小时、疾病进展状态 下进行手术、卧床时间大于4天发生 DVT风险 较大。Bergqvist等 进行的 1项研究中将 332 位接受腹盆部手术的肿瘤患者随机分为 2组,1 组接受4周依诺肝素,1组使用 l周依诺肝素后 改安慰剂,经静脉造影评价前后 2组血栓的发 生率分别为 4.8%和 12%。许多试验证实手术 的肿瘤患者进行血栓预防是有意义 的,且于试 验中并未观察到严重出血的发生率增加。指南 推荐接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间 超过 30分钟的患者都应接受低剂量普通肝素或 LMWH治疗,除非患者有活动性出血或出血高 风险;抗凝治疗应在术前给予,或者术后尽早 实施;术后抗凝药物的应用至少持续7~1O天, 术后有残留病灶、肥胖或既往有V TE史的高危 患者接受腹部或盆腔大手术,抗凝治疗应延长 至4周。 在血栓高危患者中,对非药物方法预防血 栓的评价尚不够,且没有让人信服的资料证实 其预防致命性肺栓塞的发生,故指南推荐非药 物治疗可作为药物治疗的辅助手段,但只有患 者因活动性出血有抗凝禁忌证时才能单用非药 物手段预防 VrE,联合应用非药物方法与药物 治疗可更有效地预防 VTE,尤其是针对高危 患者。 1.3 不推荐非卧床的肿瘤患者全身化疗期间常 规应用抗凝药物预防VTE 目前关于对非卧床肿瘤患者以药物预防血 栓方面的资料很少,TOPIC—I和TOPIC一1试 验 分别以乳腺癌和肺癌患者为研究对象观察 低分子肝素预防血栓的效果,前者未发现用或 不用低分子肝素血栓发生率有差异 (血栓发生 率均为4%),后者血栓发生率分别为8.3%和 4.5% (P=0.07,无统计学意义)。目前不推 荐化疗患者常规药物预防血栓。 单独使用沙力度胺发生血栓的几率不大, 约 l%,但其联合化疗时其风险增至 34%,联 合地塞米松时风险增至 8%[9 3,目前虽无大规 模随机双盲试验支持,仍推荐同时应用沙力度 胺和化疗药物的肿瘤患者应用 LMWH或华法令 (INR至1.5)预防血栓。 1.4 不建议无 VTE的肿瘤患者采用抗凝治疗 提高生存率 应鼓励肿瘤患者参加评价抗凝药物的临床 试验。另外对中心静脉置管患者 (如 PICC管) 不主张抗凝治疗预防血栓形成。 1.5 预防静脉血栓药物 可选择的药物有低剂量的普通肝素、低分 子肝素、戊聚糖钠,1项荟萃分析发现在预防 的有效性方面普通肝素和低分子肝素无明显差 别,但后者出血的风险相对低。 l2 肿瘤患者静脉血栓治疗 肿瘤患者一旦发生血栓,其治疗与普通的 血栓治疗相比存在以下特殊性:①恶性肿瘤并 发血栓形成如果应用溶栓治疗,可能增加肿瘤 细胞发生侵袭和转移的风险,需十分慎重;② 恶性肿瘤病灶处易发生出血,如进行抗凝治疗, 发生出血的可能性将增大,因此抗凝治疗需加 强实验室监测;③肿瘤患者呈持续性高凝状态, 血栓易复发,其抗凝治疗需长期维持。 美国国家综合肿瘤网络 (NCCN)指南中 根据 VTE发生的部位,制订了如下不同处理原 则:①上肢 DVT:没有抗凝治疗禁忌证者,首 先考虑抗凝治疗,巨大 DVT可考虑导管内溶 栓,如有抗凝治疗禁忌证者,则应解除禁忌证 后或出现DVT进展时进行溶栓治疗,并应重新 评估抗凝治疗的风险和利益;②小腿 DVT:无 抗凝治疗禁忌证者,抗凝治疗,有抗凝治疗禁 忌证者,根据 DVT发生 1周内的进展情况,无 进展者,可继续观察,有进展者如不存在抗凝 治疗禁忌证,应进行抗凝治疗,有进展者而又 存在抗凝治疗禁忌证的,则要考虑放置下腔静 脉滤器 (IVC);③上腔静脉和 (或)盆腔、 髂、下腔静脉和 (或)胭、股静脉:无抗凝治 疗禁忌证者,进行抗凝治疗,巨大 DVT可应用 导管内溶栓治疗,有抗凝治疗禁忌证者,应积 肿瘤及其治疗并发症专栏 0NCOLOGY PROGRESS.Jan 2009,Vo1.7,No.1 癌症进展杂志 2009年 1月第7卷第 1期 25 极放置 IVC,而后,如抗凝治疗禁忌证消除, 应进行抗凝治疗,如抗凝治疗禁忌证持续存在, 再根据临床状况判断进一步治疗。 2.1 起始治疗 抗凝治疗不是必须在有客观检查证实的情 况下才进行,而是考虑到患者可能有血栓存在 即应开始以阻止血栓发展。NCCN推荐下表药 物中的一种用于起始治疗,具体的药物选择据 个体特点而定 (费用,住院还是非住院,肾功 能,是否合并外科情况)。低分子肝素 (LM— WH)因其推荐为长期治疗、适用于门诊患者而 被更常选用,戊聚糖钠用于肾功能不全者 (肌 酐清除率 <30ml/min)。 表 NCCN指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法 用 法 安法明 每 12 h 1次,100 U/kg,皮下 (daltepafin) 注射 依诺肝素 每 12 h 1次 ,1 mg/kg,皮下注射 (enoxaparine) 亭扎肝素 175 U/(kg·h),皮下注射 (tinzaparin) 普通肝素 (unfrac一 首剂量 80 U/kg,以后为 18 U/ tionated heparin) (kg·h)皮下注射 戊聚糖钠 5 mg/d(<50 kg体重) (fondaparinux) 或 715 mg/d(50~100kg体重) 或 l0 mg/d(>100 kg体重),皮 下注射 如果选择华法令为维持治疗药物,则上述 药物使用时间为至少 5天并且重叠至 INR>2. 若过快过渡到华发令将导致血栓复发的危险性 加大。对于高龄、INR基础值 >1.3、同时使用 减少华发令代谢药物、肝功能不全的患者华发 令起始剂量可适当减少。 在有活动性出血或出血风险很大的患者抗 凝是禁忌的。对于原发或继发的中枢神经系统 肿瘤,若影像学检查未提示出血,则抗凝是可 进行的。需要注意的是,甲状腺癌、肾细胞癌、 转移性黑色素瘤患者出血风险大,抗凝应慎 重 ̈。在有抗凝禁忌的VTE患者,可考虑腔静 脉滤器。不宜进行抗凝治疗的情况 (相对禁忌 证)包括:①近期的中枢神经系统出血,颅内 或脊髓损伤伴出血者;②具有活动性出血者, 24 h内红细胞输注超过 2U;③慢性、临床可察 觉出血>48 h;④血小板减少,血小板计数 < 50×10 /L;⑤严重血小板功能缺陷,包括尿毒 症、药物性、造血异常;⑥近期有可能导致严 重出血的大手术;⑦潜在的凝血功能紊乱、凝 血因子异常、血浆凝血酶原时间 (PT)或凝血 活酶时间 (APTr)异常 (应用狼疮抑制物除 外);⑧脊髓麻醉或腰椎穿刺;⑨易跌倒者。 2.2 维持治疗 2.2.1 策略和持续时间 为减少血栓复发,血 栓急性期后需继续长期抗凝,可选用华发令或 低分子肝素作为维持治疗药物。因抗凝持续时 间的研究多把肿瘤患者排除在外,故肿瘤患者 抗凝最理想的维持时间尚不确定。第七届美国 胸科医师学会 (American Colege of Chest Physi— cians,ACCP)会议推荐肿瘤患者静脉血栓抗凝 治疗的持续时间可以不确定或只要存在肿瘤活 动就持续进行 ̈。基于共识,目前认为应在权 衡 VTE复发和出血危险的基础上个体化决定治 疗时间,有不可去除的血栓危险因子的肿瘤患 者应至少抗凝 3~6个月以预防复发,肺栓塞 (PE)应治疗 6~12个月,在有肿瘤转移、肿 瘤活动等情况下抗凝时间可延长。 2.2.2 关于华法令和肝素 华法令曾是世界范 围内使用最广的维生素 一K拮抗剂。因其抗凝 效应是波动的,故需要监测 INR并据其调整剂 量,肿瘤患者抗凝的目标 INR为2.0~3.0华发 令有如下缺点:①因药物相互作用、肝功能不 全、胃肠不适如呕吐等致其抗凝效应不能预期; ②因其用药后抗凝效应有延迟,撤退药物后其 抗凝效应不能短期消失,故对于经常需要抗凝 干预的患者 (如化疗诱导的血栓、需周期性行 侵人操作如腰椎穿刺),其用药不宜管理;③低 于目标 INR可致血栓复发,药物过量时可至危 及生命的出血;④有资料显示肿瘤患者使用华 发令血栓复发和出血的风险都较非肿瘤患者高, 26 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 0NC0L0GY PROGRESS,Jan 2O9,V01.7,N0.1 当INR于目标值范围内血栓仍可复发,在使用 华法令期间出血风险是不断累积的 。低分子 肝素避免了华法令的诸多缺点,其主要的缺点 为依赖肾脏清除、可能导致骨质疏松、皮下注 射这种方式带来不适等。 有许多研究将华法令和低分子肝素在维持 治疗方面做了比较。Lee等 将676名患急性 VTE患者随机分成 2组,1组起始及维持均用 法安明,1组在法安明起始治疗后以华发令维 持,总治疗时间为 6月,发现2者血栓复发的 风险分别为 9%和 17%,前者较后者风险下降 52%,有统计学意义 (P=0.002);出血风险 分别为6%和4%,没有显著差异。其他试验也 为在维持治疗方面低分子肝素较华发令为优提 供证据支持。NCCN、ASCO、2004 ACCP共识 指南都推荐法安明为肿瘤合并血栓的一线治疗。 2.2.3 抗凝治疗监测 ①应用普通肝素时:血 小板计数 <50×10 /L时需停用肝素或输注血小 板 ,抗凝血酶活性 (AT:A)测定维持在 80% 以上;②应用 LMWHs时:Am 、PT、抗凝血 酶复合物 (TAT)等试验与 LMWH的剂量、临 床疗效和血栓形成之间均无明显相关性,一般 无需进行监测,可监测 heptest、抗因子X a活 性;③华法令治疗监测方案:维持 INR在 2.0 ~ 3.0,第 1~3天应每日监测至 INR达治疗范 围,应用第 1周时每周应监测 3次,第 2周时 每周监测2次,至华法令治疗第 3周后,应每 周监测 1次,共4周,以后再改为每2周 1次, 共2个月,最后维持每个月监测 1次即可。 2.2.4 关于溶栓和滤器 溶栓治疗可以迅速减 少血栓负荷,可能还有保护瓣膜功能、防止血 栓后综合征 (PTS)、快速降低右室负荷等好 处,但缺点是:①费用昂贵;②大出血的风险 较传统抗凝增加 3倍;③溶栓本身可致溶栓后 肺栓塞发生;④抗凝药物治疗 DVT虽不能溶解 已形成的血栓,但可以通过抗凝作用有效预防 血栓的滋长蔓延和复发,并促进患者自身纤溶 系统的活性以促进血栓早期自溶,因此2004年 抗栓溶栓指南强调仅推荐有危及生命、严重肿 胀或发绀可能形成肢体坏疽的肢体近端急性大 块静脉栓塞的患者进行溶栓治疗,目前的主流 观点认为 DVT患者不主张常规进行溶栓治疗。 对于患近端血栓且有出血倾向的患者,IVC 可能是一个选择。但目前尚无资料证实其有效 性、安全性,Decousus等 评价在下肢近端 DVT的患者置TVC预防 PE的效果,结果表明 如果单独置 IVC而不抗凝,均会在短期内复发 DVT和PE;如果同时抗凝,可降低近期 PE发 生率,但远期 PE发生率无下降。滤器能预防早 期PE发生,但由于 DVT复发率高,未显示生 存期获益。有以下情况时建议放置 IVC:①存 在抗凝治疗禁忌证;②抗凝治疗失败时:包括 DVT正规抗凝治疗过程中发生肺栓塞或正规抗 凝治疗 PE过程中再发 PE;③患者抗凝治疗依 从性不佳;④患者肺功能差,难以承受任何 PE 的发生;⑤有经证实的多发 PE和慢性肺动脉 高压。 2.2.5 特殊人群 2.2.5.1 复发:有证据表明以华发令为维持治 疗药物的患者若复发血栓改用 LMWH也会有效 果,但尚无资料推荐以LMWH为维持治疗药物 的患者若复发血栓应如何处理,可能的办法有 提高 LMWH剂量、改为每El 2次皮下注射或换 为普通肝素,但没有推荐换为华发令。这种情 况下监测抗 X因子水平有助于调整 LMWH 剂量。 2.2.5.2 出血严重:这方面的资料比较缺乏, 通常情况下会停止抗凝并采取措施止血,其实 小的出血或血小板计数在5万以上是不应停止 抗凝的,尤其是有严重的近端血栓、累及血管 较大的肺栓塞。如果出血易见、且出血源为非 致命时,可以减少抗凝药物用量;若出血可能 危及生命时应收患者人院,停用抗凝并监测, 待出血控制后可从预防量开始加用抗凝药物, 若出血未加重、血红蛋白稳定可缓慢将药物加 至治疗量。 2.2.5.3 静脉导管:中心静脉导管是肿瘤患者 上肢 DVT的常见诱发因素,多数患者在保留导 管的情况下进行抗凝血栓可改善 ,故该类患 者的治疗和下肢 DVT患者类似,其治疗时间应 ONCOLOGY PROGRESS,Jan 209,Vo1.7,No.1 癌症进展杂志 2009年 1月第7卷第 l期 27 遵守只要导管在原来位置就要继续治疗的原则, 并且在将其移除后再继续治疗 3个月。只有在 抗凝无效的情况下才考虑移除导管。 3 小 结 血栓形成是肿瘤患者致残和致命的重要原 因,近年来得到肿瘤学界重视,预防、治疗方面 都有所进展。但目前尚有许多问题有待研究:延 长药物预防时间的收益和风险待定;提出对住院 患者应药物预防血栓这一观点基于的临床试验纳 入的肿瘤患者较少,且肿瘤患者出血风险相对其 他人群为高,但在使用药物预防时关于出血方面 的资料较少;关于非卧床患者是否使用药物预防 研究较少;DVT维持治疗理想的药物剂量和药物 持续时间待定;低分子肝素可能也不是理想的抗 凝剂,新的抗凝药物,如直接或间接的抗X因子 抑制剂等都有待评价和监测。 参 考 文 献 1. 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