窥知

7-孙燕-五十年来我国临床肿瘤学的发展.doc 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 1 五十年来我国临床肿瘤学的发展、现状和策略 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院　　孙　燕 　　今年是中华人民共和国建国 60 周年。但在前 10 年我国卫生工作的重点放在控制急性传染病、新生儿 死亡、地方病和营养不良等迫切需要解决的问题。那时，居民死亡原因中癌症不在前十位之内。由于卫生 工作的发展，我国政府从 50 年代后期开始重视癌症问题，也开始了比较全面的规划、建设和研究。 　　半个世纪以来，由于多种原因肿瘤的发生率越来越高，在多数国家包括我国已居居民死亡原因的前 列，在卫生工作中越来越占有重要的地位。因之，如何控制肿瘤的发生、降低发病率和死亡率，以及各种 肿瘤治疗方法成为受到广泛重视的任务。 　　以下仅就我参与和我院主持的几个领域加以介绍并谈谈我的体会。 　　一、全球肿瘤的发生情况和趋向 　　肿瘤是一类古老的疾病，很可能远在尚无人类的年代地球上已有肿瘤存在。在大英博物馆藏的恐龙 残骸的骨骼上可以看到肿瘤的病变。世界各国许多古代文籍和绘画都有关于肿瘤的描述，业已证明埃及 木乃伊曾患骨肿瘤和膀胱癌，希波克拉底的著作中也有关于癌症的描述和治疗方法。我国早在周代就有 关于肿瘤的记载而且已经有专门从事这方面诊疗的医生“疡医”。以后历代均有这方面的记载。至今，日 本还把肿瘤称为“肿疡”。 　　根据 WHO 的报告 2000 年全球癌症死亡已经超过 700 万大关，占全部死亡人数的 12%，在发展中国 家占 9%，在发达国家占 21%。如果这一趋向得不到改善，预期到 2020 年每年新发生的病人将达 1500 万， 在发展中国家癌症总数将增加 73%，发达国家为 29%。 　　我国是一发展中国家，总体来说癌症占居民死亡原因的 19%，已经接近发达国家的水平。而在我国 的北京和上海分别为 24%和 26%。具体各种常见肿瘤的死亡率如表 1。在发达国家癌症发病率已经开始下 降，例如美国男性 2001 年到 2005 年间每年下降 1.8%；而女性从 1998 年到 2005 年间每年下降 0.6%。但 专家预测，由于我国目前环境污染和吸烟问题仍然严重，在 2025 年前癌症总的发病率不大可能下降， 所以是一个我们每人必须面对的多发病、常见病。近 50 年来，我国癌症的发病率一直处于上升趋势，只 是癌症的发生谱有所变化。 　　我国尚无全国肿瘤登记制度，我们只能从几个大城市和高发区的资料推断全国发病率。但我国从建 国以来就有死亡登记，不同年代肿瘤在居民常见死亡原因的位置如表 2。 　　目前我国男性最常见的肿瘤是：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、大肠癌、白血病、脑瘤、胰腺癌、膀胱癌、鼻 咽癌；女性最常见的则是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、乳腺癌、子宫癌、白血病、脑瘤、子宫颈癌。 　　通过多年来的调查，特别是 70 年代中期开展的全国肿瘤死亡回顾性调查，我国常见恶性肿瘤的高 发地区，而且已经开展防治研究的有：食管癌、肝癌、肺癌、子宫颈癌、胃癌、大肠癌和鼻咽癌。我认为我国 在肿瘤高发区的研究是我国临床肿瘤学几十年来的亮点之一，在第三节中将专门介绍这方面的成就。 　　二、我国肿瘤防治的基本共识 　　从 50 年代末我国政府开始重视肿瘤问题以来，曾经有过两次重要的大讨论。一是 50 年前中国医学科 学院肿瘤医院建院之初，在几位临床肿瘤学元老，吴桓兴教授(时任我院院长)、金显宅教授(时任我院顾 问)和李冰教授(时任我院书记兼副院长)的领导下对我院发展方向进行了讨论，决定了以综合治疗为主要 途径。1959 年末在钱信忠部长主持下在天津召开了第一届全国肿瘤学大会，那时根据中央的方针对临床 肿瘤学发展得到了：1、预防为主；2、中西医结合；3、基础研究与临床研究结合；4、综合治疗等四项共识。 第二次是在 70 年代周恩来总理做出对肿瘤做出的重要指示：1、肿瘤是多发病、常见病，驳斥了四人帮说 肿瘤是“高精尖”的谬论；2、应当深入调查摸清我国的发病情况，并开展预防措施；3、结合我国具体情 况和实践经验编写我国自己的参考书等。经过大家共同学习讨论制定了 5、大力开展高发区研究的共识。这 2 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 五项共识应当说是指导我国临床肿瘤学前进的方向，也是我们取得一些成就的重要指导原则。 表 1　2004-2005 年前十位恶性肿瘤死亡率(1/10 万) 顺位 合计 男 女 疾病名称 死亡率 疾病名称 死亡率 疾病名称 死亡率 1 肺癌 30.61 肺癌 41.14 肺癌 19.63 2 肝癌 26.06 肝癌 37.36 胃癌 16.43 3 胃癌 24.52 胃癌 32.29 肝癌 14.30 4 食管癌 15.04 食管癌 20.46 食管癌 9.38 5 结直肠癌 7.35 结直肠癌 8.32 结直肠癌 6.34 6 白血病 3.82 白血病 4.24 女性乳腺癌 5.86 7 脑瘤 3.11 脑瘤 3.50 子宫癌 4.32 8 女性乳腺癌 2.88 胰腺癌 2.91 白血病 3.39 9 胰腺癌 2.59 膀胱癌 2.12 脑瘤 2.72 10 骨癌 1.69 鼻咽癌 2.04 宫颈癌 2.84 总计 Total 134.80 总计 Total 169.19 总计 Total 98.97 　　　　　资料来源：2004-2005 年中国恶性肿瘤死亡抽样回顾调查。 表 2　不同年代肿瘤在我国居民常见死亡原因的顺序 年代 北京市 全国 1950 11 1964 4 5 1976 2 3 1999 1 2 2005 1 2 2006 1 1 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　卫生部：2005 年我国城乡居民十大死因 　　三、高发区现场研究 　　从“大跃进”年代开始，特别是后来根据周恩来总理“摸清我国肿瘤发生情况”的指示，我们开展 的全国肿瘤发病率和死亡率的调查和在高发区开展的研究工作受到国际上广泛的认可。 　　(一)　河南林县食管癌现场研究 　　多年来河南林县(今林州市)是有名的食管癌高发区。1958 年 8月周恩来总理派遣中国医学科学院日坛 医院李冰到林县了解情况，和时任县委书记的杨贵一同在任村和姚村进行了调查。1959 年中国医学科学 院阜外医院吴英凯院长筹备成立了四省一市(河北、河南、山东、山西、北京)食管癌防治协作组，到林县调 查后于 4月在北京召开了四省一市食管癌防治科研协作组成立大会。并在 1959~1960 年开展了 1,700 万人 口地区大面积普查，并总结出食物“粗、硬、热、快和酸菜”可能与食管癌发生有关。在 1964 年协作组会 上初步制定了预防方案：(1)不吃糠饼和酸菜；(2)多吃蔬菜和附加维生素A、B、C；(3)改善口腔卫生，提 倡刷牙；(4)宣传“粗粮细做，细嚼慢咽”以减轻对食管癌粘膜的磨损。 　　在那以后，卫生部和中国医学科学院不断派出专业人员到林县协助工作，日坛医院并支持一台 60钴 治疗机开展食管癌的放射治疗工作。1966 年 2月日坛医院正式派出综合医疗队开展早期诊断、早期治疗、 预防和科研工作。但到年底因十年浩劫被迫中断。到了 1970 年工作恢复，由多院所联合开展研究、临床和 预防工作。并在姚村卫生院扩建了工作点“北京医疗队”队部，有部分人员轮流长期留在现场工作。在林 县对食管癌流行病学调查的基础上，卫生部全国肿瘤防治办公室组织了全国 1973~1975 居民死亡回顾调 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 3 查，并在此基础上编写了著名的《中华人民共和国恶性肿瘤地图集》受到全世界同行的重视。美国CNN 和 英国 BBC 等都曾多次报道过林县工作和地图集。 　　对河南林县食管癌的病因我们做了长期的调查研究。首先是从原粮、食品和酸菜中检出多种亚硝胺， 其中阳性率最高的是二甲基亚硝胺(NDMA)。后来通过实验证明食物中污染的霉菌可以促进亚硝胺的合 成。而亚硝胺的摄入与食管癌的发病率相关。陆士新发现一种新的强致癌物亚硝胺N-3-甲基丁基-N-1-甲 基丙酮基亚硝胺(MAMBNA)，并且用林县食物中存在的甲基苄基亚硝胺成功地诱发了人胎儿食管上皮 癌。夏求洁发现林县食物中镰刀菌毒素可能与食管癌高发相关。罗贤懋则发现林县居民头发、尿和血清中 钼等微量元素比低发区显着较低。根据上述研究 1982~1992 年间我国和美国 NCI合作进行了营养干预(化 学预防)研究： 　　1、食管上皮重度增生患者 3,318 人参加试验，治疗组每日口服多种维生素和多种微量元素胶囊 3粒， 对照组口服安慰剂，为期 6 年。结果：服药组总死亡率降低 7%，癌死亡降低 4%，食管癌死亡降低 16%；脑血管病死亡降低近 38%，老年核性白内障降低 43%，使 21%~26%的食管上皮重度增生转为非重 度增生，高血压患病率下降 33%。 　　2、40~69岁普通居民 29,584 人随机分成 8组，服用不同组合的维生素和微量元素，对照组服用安慰 剂。结果：补充 β-胡萝卜素、维生素 E 和硒酵母复方能降低总死亡率 9%，总癌死亡 13%，胃癌死亡 21%，其它癌死亡 19%(P=0.06)；补充维生素 B2 能降低食管癌死亡 14%(P=0.06)和降低老年核性白内障 患病率 36%(P<0.001)。 　　林培中等以中药复方增生平核维胺酯等对食管重度增生病人的疗效进行了研究，证明也有阻断作用。 　　经过几代人的半个多世纪的艰苦努力。我们已经能发现直径小于 5mm 的微小癌，早期切除 5 年生存 率达到 90%，对癌前病变进行阻断治疗使癌变率降低 50%，有效地防止了食管癌的高发。目前，正在继 续进行改水、改土、防霉、改变食物结构和生活习惯等预防食管癌的综合措施。从上世纪 70 年代林县食管 癌发病率 150.3/10 万，已经降低到目前 40.4/10 万，成为肿瘤防治的典范。 　　(二)　江苏启东肝癌现场研究 　　上世纪 70 年代初期，上海中山医院、长海医院、杨浦区中心医院等注意到来自江苏启东的肝癌病人 很多，并开始了应用甲胎蛋白(AFP)检测肝癌。1974 年中国医学科学院肿瘤医院孙宗堂带着他们研制的 “火箭电泳”敏感、可靠、可定量检测AFP 的方法与上海汤钊猷等开始在启东开展了大规模肝癌筛查的工 作，发现了一些AFP 持续升高超过 300ng/ml 的病人，经过手术治愈率比一般病人高 6倍。并提出了“小 肝癌”和“亚临床肝癌”等概念，很快得到国际上的关注。美国癌症研究所将 1979 年度金质奖章授予孙、 汤和朱源荣三位医师，以表彰他们在肿瘤早期诊断、早期治疗方面做出的巨大贡献。1986 年“小肝癌的诊 断与治疗”获得国家科技进步一等奖。 　　经过长期研究证明那里的肝癌主要是在慢性乙型肝炎的基础上发生的。据此在 WHO 的支持下开展了 有对照的新生儿抗乙肝疫苗预防接种的研究。在上万例的儿童中 10 年随访率为 94%，中期结果显示不仅 乙肝病毒的携带率大幅度下降，对持续性慢性肝癌的发生率也有影响，预示慢性肝炎和肝癌得到有效预 防的苗头。 　　于树玉在启东高发区发现当地粮食中的硒和居民血硒与肝癌呈负相关。首先对鸭子通过在饲料中补 硒证明可以降低肝癌的发生率，进而在高发家族成员中 3849例随机补硒进行了为期 2 年的观察，每日服 用含硒 200ug 的富硒酵母。结果服用硒酵母的肝癌积累发病率为 219.37/10 万，而对照组服用酵母的为 553.16/10 万(P<0.01)。并开展了给 HBV表面抗原阳性病人补硒预防肝癌的对照试验，观察 4 年服用硒酵 母的 113例中无肝癌发生，而对照组 7例发生肝癌。在此基础上，对低硒高发区居民开展了在食盐中补硒 的研究。1996 年于树玉因补硒预防肝癌的研究获得国际生物无机化学科学家协会 Klaus Schwarz奖。 　　(三)　云南个旧锡矿肺癌的现场研究 　　云南个旧是我国的锡都，过去由于开采条件十分恶劣：坑道狭小、无通风设备，这些童工成为后来 患矿工肺癌的高发人群。根据 1954~1997 年的统计，肺癌发病率超过 400/10 万，引起政府的关注。1975 年 2月 5 日周恩来总理手术后嘱咐李冰尽快去解决云锡肺癌问题。二月下旬李冰和有关人员到个旧调研。以 后每年派医疗队去那里工作 2~6 个月协助开展筛查和治疗。多次举办诊疗学习班和阻断治疗学习班培训 当地医务人员，1986 年在昆明和个旧组织了国际会议，邀请了 8 个国家的有关专家解决了病因问题的争 4 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 论。确定主要致癌病因是砷、氡和吸烟。并成立了肺癌研究所负责调查、筛查和研究工作。矿工从下井到肺 癌发病平均约 31 年。通过多年的综合预防(加强矿井通风、湿式作业减少粉尘、降低井下氡气体浓度；加强 个体防护戴口罩、下井前洗澡，劝阻吸烟；下井一定年限后轮换工种和每年筛查等)，肺癌发病率从 50 年 代下井矿工标化发病率 362.29/10 万，60 年代下井矿工肺癌发病率下降到 73.37/10 万。1975~1997 年手术 切除病例 211 人中，术后 5 年生存率 53.6%，并发现很多 X线隐性肺癌(痰细胞学阳性，而普通X线检查 不能定位)，经过纤维支气管镜检查定位后手术的 5 年生存率超过 90%。1981 年孙燕在美国临床肿瘤学会 (ASCO)年会上介绍了云锡肺癌的情况，受到广泛关注。以后美国 NCI邀请云锡矿工肺癌研究人员到美国 讲学交流，并达成一些合作项目。国家科委、卫生部、劳动部、全国总工会和有色总公司对云锡肺癌工作均 曾给予奖励。 　　(四)　子宫颈癌现场研究 　　山西省襄垣县地处晋东南太行山区为子宫颈癌高发地区，70 年代子宫颈癌死亡率为 54.38/10 万 。 1986 年中国医学科学院肿瘤医院组成多学科现场工作组，1987 年多次举办培训班培养细胞学骨干， 1988 年正式在城关镇开始筛查，以后进行了追踪观察完成了“七五”和“八五”国家攻关课题的现场任 务。城关镇 25岁以上妇女 6710 人子宫颈癌患病率为 1109.1/10 万，HPV 总感染率为 66.2%，各类宫颈病 变中均以 HPV16型感染为主。林毓纯等首次在我国子宫颈癌组织中发现经过 Zur Hausen 教授确认为一新 的 HPV基因组的 HPV58型。此项工作曾获得 1995 年卫生部科技进步一等奖。从 1993 年开始在襄垣县 5 个乡镇开展了宫颈癌癌前病变的综合防治工作。 　　此外，山东胶东胃癌高发区、河北省磁县和广东省南澳食管癌防治现场、以及广东省鼻咽癌现场和浙 江省大肠癌现场也都取得重要成果。对病因的确定和防治做出了关键性贡献。 　　四、综合治疗成果 　　前已述及，中国医学科学院肿瘤医院成立时，经过论证制定了肿瘤医院以综合治疗为模式的方向。 今天，综合应用现有的可能方法诊断、防治肿瘤已经深入人心，为广大国际国内学术界所接受，但在当 时还是难能可贵和具有远见的。吴桓兴是一位放射肿瘤学家，金显宅和李冰则是外科肿瘤学家，但他们 共同支持和创建了一个正在发展中的幼稚学科——内科肿瘤学。当时，他们已经清楚地认识到内科治疗 将成为肿瘤治疗中不可缺少的重要手段之一。 　　我十分有幸于 1976 年总编《实用肿瘤学》时与吴、金两位前辈讨论肿瘤综合治疗的书写，根据他们的 想法写下了以下定义： 　　“根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向，有计划地、合理地应用现有 的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率。” 　　这是重视病人机体和疾病两个方面，并且不排斥任何有效方法，而且目的明确即“较大幅度提高治 愈率”的全面定义。是对我们的临床实践有重要指导意义的定义。当然，随着时代的发展还需要不断补充， 我相信：如果他们两位仍然在世，一定会同意在综合治疗的目的中加入“不但提高治愈率，而且应当改 善病人的生活质量”。 　　迄今，国际肿瘤学界虽然同意综合治疗的结果在多数肿瘤中优于单一治疗。如 Abeloff 等的专着“临 床肿瘤学”中已有综合治疗的一章，在日本将综合治疗称为“多学科治疗”或“集学治疗”，都是指多 学科互相学习、补充，共同配合争取把病人治疗得更好的意思。很多研究单位和医院在学科以外还有综合 治疗组或研究组。可以不夸张地说，在临床肿瘤学中多数重大进展都和综合治疗分不开。我国临床专家如 何充分发挥中医辨证论治、扶正祛邪的指导思想和我国在这一方面的传统，提高综合治疗的水平将有可 能对世界医学做出我们民族的贡献。 　　我们强调合理的、有计划地，就是强调要事先多商量讨论，充分估计病人最大的危险是局部复发还 是远处播散，辨证论治最大限度地做到合理安排给病人带来裨益。 　　我们比较了常见肿瘤 1960 年和 2009 年的常规治疗，从中可以看出，在肿瘤的治疗中综合治疗已经 愈来愈占有重要的地位，由于肿瘤学者普遍重视开展综合治疗，使很多肿瘤的治愈率有了相当提高，而 且还有很多新的研究课题正在开展。 　　近十年来分子靶向治疗的发展进一步改善了病人的生存率。我们大家都可以体验常见肿瘤的治愈率 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 5 已经有相当幅度的提高。并不是像有些学者悲观地认为我们在癌症面前仍然处于“无可作为”的境地。因 此，尽管我们对国内肿瘤防治现状的评价还不能令人满意，还有很多需要改善，但我们认为我们的努力 是有效和富有成果的。 　　前几年，美国医学会发表了儿童肿瘤 1960~1996 年间治疗进展的数据。从中可以看出常见儿童肿瘤 的治愈率在 36 年间已经有了很大的提高。这无疑会给肿瘤学界带来极大的鼓舞，并促使我们不断积累经 验提高治疗效果，使更多肿瘤得到治愈。 　　从几种综合治疗的模式，我们可以看到临床肿瘤学的进展。 　　(一)　辅助放化疗 　　对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放疗及/或化疗以期减少复发、转移的机会，就 是辅助治疗的概念。这个概念是在 30 前由 Fisher B 和 Bonadonna G 在乳腺癌治疗方面建立的。这一概念证 明了即使是早期乳腺癌病人也可能存在潜在的瘤细胞，所以术后辅助化疗能提高 10~15 年治愈率。就是 没有淋巴结转移的 T1､T2病人，如果有播散趋向(如年轻、Her-2 过度表达、发展快，病理检查低分化、淋巴 管或血管有瘤栓、癌周细胞反应不佳等)，也都应给术后化疗或加靶向治疗以提高治愈率。各期绝经后乳腺 癌病人术后进行三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗，不但可以提高治愈率，而且可以降低对侧发生乳腺癌 的机会。保乳手术的病人都应当进行术后辅助放疗。 　　正是由于有了综合治疗，Ⅱ、III 期乳腺癌的治愈率不但有了提高，而且术后病人的生活治质量也有 改善。当前，已经确认术后应当进行辅助治疗的包括非小细胞肺癌、大肠癌、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织 肉瘤、胃癌和睾丸肿瘤等。多数已经载入诊疗规范。 　　(二)　术前放化疗 　　对于局部肿块较大或已有区域性转移的病人可先作内科治疗或放疗，以后再行手术。有些肿瘤局部 较晚但尚无远处转移的病人，一个较小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量。晚期的乳 腺癌病人近年有人尝试先行化疗，局限以后再作手术，术后再根据情况进行放疗及/或化疗。这样在相当 程度上可以提高治愈率。这方面的工作虽然很多年来已有人开展，尤其是骨肉瘤、睾丸肿瘤和卵巢癌几乎 已经成为常规方法。骨肉瘤尽管可通过截肢局部切除，但多数学者均主张先作术前化疗，以后再手术， 可使治愈率明显提高。不能手术，甚至已有转移的睾丸和卵巢肿瘤在化疗和/或放疗后手术业已证明可以 提高治愈率。但是对于非小细胞肺癌、胃癌、大肠癌和胰腺癌等仍然存在争议，正在开展对比研究。 　　此外，有的肺鳞癌病人可能伴有肺不张及感染，甚或伴有肺门或/及纵隔淋巴结增大，这样的病人也 可先作放射治疗使支气管通畅，引流好转，肺炎消散后再手术。我们的经验是这类病人纵隔淋巴结肿大 并不一定意味着转移，因为炎症同样可以引起淋巴结炎而肿大。少数病人，这样治疗在手术后根据情况 进行纵隔淋巴区照射及化疗，同样可得治愈。 　　(三)　通过化疗及/或放疗使不能手术的病人变为可以手术 　　成功的例子已有很多，前已介绍睾丸和卵巢肿瘤，另一比较突出的例子是小细胞肺癌，国内外众多 的经验都说明在化疗后手术能够提高治愈率。这可能是由于：1、切除那些耐药的肿瘤细胞，减少复发； 2、在混合癌切除可能存在的其它成分，降低复发机会；3、降低放射治疗后放射性肺纤维变。我们相信， 随着其它治疗手段疗效的提高，肿瘤外科的基本原则(即对于能彻底切除的病人尽量作根治性切除，其它 病人不要贸然手术)将会不断被打破。但会使手术的适应证扩大，手术范围缩小，治愈率提高。 　　有时，为了解除病人放化疗后引起的并发症，如放疗后的肠狭窄梗阻、瘢痕挛缩导致的肢体运动障 碍，化疗引起的肠麻痹等在必要时亦可施行手术。 　　(四)　放疗和化疗综合 　　不能手术病人放疗和化疗的安排，多数学者主张最好先作化疗，或化疗与放疗同时进行。同时放化 疗是近年来的一种受到广泛重视的研究课题，我国在非小细胞肺癌、食管癌、直肠癌等取得了一定经验。 　　因放疗后的纤维化引起血管闭塞使化疗药物很难进入。但在有些情况下如上腔静脉压、颅内转移和骨 转移等，为了尽快缓解病情也可先作放疗。 　　(五)　靶向药物的应用 　　靶向是目前一个受到广泛重视的课题。1998 年美国发表了针对乳腺癌细胞核内 Her-2基因过度表达 而研制的单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)在晚期乳腺癌单用和与常用抗肿瘤药合用的疗效，曲妥珠单抗 ...