肿瘤患者合并肾功能不全的治疗策略.pdf

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肿瘤患者合并肾功能不全的治疗策略.pdf 肿 瘤 及 其 ,口 疗 并 发 症 专 栏 ,)Q 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 0 ONCOLOGY PROGRESS.Jan 2009.Vo1.7.No.1 肿瘤及其治疗并发症专栏 肿瘤患者合并肾功能不全的治疗策略 应红艳 陈书长 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科,北京 100730 关键词 肿瘤并发症 中图分类号 R730.6 肾功能不全 文献标识码 A 随着社会现代化进程和工业化的发展脚步 不断加快,我国逐渐进入老龄化社会,一些老 年病如高血压、糖尿病的发病率不断升高。与 此同时,我国肿瘤的发病率也在不断升高。因 此一名患者,尤其是老年患者,同时患有 2种 或多种疾病并不少见。年龄本身或一些慢性疾 病如高血压、糖尿病都会影响患者的肾功能, 那么,如何对肾功能不全的肿瘤患者进行诊治, 也逐渐引起大家的重视。 『1 肾功能的影响因素 肿瘤患者合并肾脏功能不全的原因很多, 原有的肾脏基础疾病,肾脏切除手术,慢性疾 病如高血压、糖尿病以及年龄本身都对患者的 肾脏功能有影响,而肿瘤本身也对肾脏功能有 影响。 肿瘤对肾功能的影响是多方面的,包括肿 瘤的压迫、浸润,肿瘤分泌的细胞因子的影响 或治疗后细胞破坏等多种因素,其发生机制也 各不相同,甚至有些机制尚不十分明确。 1.1 肾前性疾病 患者低血容量导致肾脏低灌注,从而出现 肾功能损害。这种情况一般出现在化疗引起恶 心、呕吐或合并发热的患者,也可能是肝脏肿 瘤患者肝功能受损后出现肝肾综合征等。 1.2 肾性疾病 造成肾性肾功能不全的因素是多方面的, 可以是肾小球性,可以是小管性或间质性疾病, 也可以是血管性病变,或由肿瘤对肾脏直接浸 润所致。 1.2.1 肾小球性疾病 类型多种,可表现为膜 性肾病、微小病变或局灶性肾小球硬化、淀粉 样变、增生性肾小球肾炎等 J̈。有效治疗原发 肿瘤后,部分患者的肾功能可逐渐恢复或改善。 膜性肾病可见于实体瘤如肺癌或结肠癌患者 J。 微小病变或局灶性肾小球硬化可见于霍奇金淋 巴瘤患者,其发病和患者异常活化的 T细胞分 泌有害的细胞因子导致肾小球损害有关_3]。淀 粉样变包括原发性和继发性,一般由多发性骨 髓瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞自 血病引起。 1.2.2 肾小管疾病 尿酸或多发性骨髓瘤中的 M蛋白可造成肾小管梗阻,导致急性肾功能衰 竭。高钙血症引起肾血管收缩,钙在肾小管及 间质沉积,造成小管梗阻,出现肾功能不全 J。 1.2.3 血栓性微血管病变 胃癌、胰腺癌以及 前列腺癌患者可分泌粘蛋白,出现溶血性尿毒 症综合征 以及相关 的血栓性血小板减少性 0NCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,Vo1.7,No.1 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 29 紫癜 。 1.2.4 肿瘤浸润 不常见,可见于进展迅速的 血液系统恶性疾病如淋巴瘤或急性白血病。一 般表现为急性肾功能衰竭、肾脏增大 。 1.3 肾后性 肾后性肾功能不全是指肿瘤或转移灶对尿 路压迫、侵犯导致的尿路梗阻病变,常见于前 列腺癌、膀胱癌或盆腔肿瘤、腹膜后的弥漫性 疾病。如果出现双侧尿路梗阻,可能导致肾衰。 }2 检查对肾功能的影响 为明确肿瘤诊断、分期以及在治疗过程中 监测肿瘤大小的变化,临床上都经常需要患者 进行影像学检查,如增强 CT、血管造影等。这 些检查不可避免都需要应用含碘造影剂。研究 发现,用造影剂检查后,患者的血肌酐水平都 有轻度升高,升高平均值为0.2mg/dL。如果患 者既往存在肾功能不全或造影剂使用不当,部 分患者肌酐升高会更明显,出现造影剂肾病 J。 患者在用造影剂后 l2~24小时内的血肌酐水平 升高,表现为急性肾功能衰竭。一些研究发现 这时一些患者病理上表现为急性肾小管坏死【 , 而有一些患者表现为急性间质性肾小球肾炎及 肾动脉栓塞。发病机制 目前尚未完全明确,人 们普遍认为和造影剂导致肾脏血管收缩从而引 起髓质缺氧以及造影剂直接的肾脏毒性作用 有关。 造影剂肾病的危险因素有:①患者既往有 肾功能损害,血肌酐超过 1.5mg/dL或肾小球滤 过率 (GFR)低于 60ml/min;②糖尿病肾病; ③多发性骨髓瘤;④严重心功能衰竭或其他原 因造成的肾脏灌注减少;⑤冠状动脉造影;⑥ 大剂量应用造影剂;⑦造影剂种类:第 1代造 影剂是离子型,高渗。第2代是非离子型,渗 透压较第 1代有所降低,但仍属于高渗性。最 新的造影剂是等渗的。第 1代造影剂造成患者 肾功能损害的可能性较高,而新的等渗的药物 的肾脏毒性降低。 l3 抗肿瘤药物对肾脏功能的影响 抗肿瘤治疗时下列因素会进一步增加患者 出现肾功能障碍的危险:①血管内血容量减少, 可由摄人不足、呕吐、腹泻或胸腹腔积液等多 种原因引起,是诱发抗肿瘤药物肾功能损害的 最常见因素;②与化疗同时应用其他肾毒性药 物,如氨基糖苷类抗生素、非甾体类消炎药、 部分中药,或患者用含碘造影剂进行影像学检 查,都可能进一步加重患者的肾功能障碍;③ 患者同时有泌尿系统梗阻;④其他因素或肿瘤 本身造成的肾脏内在损伤。 肾脏排泄药物主要有2个途径:肾小球滤 过和肾小管分泌。非蛋白结合的小分子药物通 常通过肾小球滤过排泄,而和蛋白结合的药物 主要通过肾小管分泌的作用进行排泄。肾脏是 多种化疗药物及其代谢产物的代谢和排泄的器 官,肾脏功能受损,药物排泄延缓导致药物引 起的不良反应加重。有 肾功能不全的患者 ,进 行化疗时应慎重选择药物并根据患者肾脏功能 水平调整药物剂量。常规血透患者进行化疗 时,如何减轻毒副作用是临床工作面临的主要 问题。 患者一旦出现药物性肾功能损害,没有什 么有效治疗方式,临床以预防为主,建议用这 些药物时同时水化利尿治疗。 多种抗肿瘤药物都可能导致肾功能障碍。 抗肿瘤药物对肾功能的影响是多方面的,可影 响肾小球、肾小管、肾间质以及肾脏的微灌注, 临床表现多样,可从无症状的肌酐水平升高到 需要进行血液透析的急性肾功能衰竭。 3.1 细胞毒药物 3.1.1 顺铂 (CDDP) 是最常见的引起肾脏 损害的药物,也是肾毒副作用最严重的药物。 主要作用机制是小管间质损伤,与顺铂剂量相 关,有蓄积性。临床上可表现为急性肾功能衰 竭,肾小管酸中毒、低镁血症。 3.1.2 卡铂 (CBP) 肾毒副作用较 CDDP少 30 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 0NCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,Vo1.7,N0.1 见,一般表现为低镁血症,但有些患者也可出 现急性肾功能衰竭,尤其是曾经用过 CDDP的 患者。发生机制也是肾小管损伤,但一般可逆。 3.1.3 奥沙利铂 肾毒副作用少见,可表现为 急性肾小管坏死。既往有微小肾功能损害的患 者用药后肾功能没有明显恶化。 3.1.4 环磷酰胺 (CTX) 药物直接作用在远 端肾小管,主要不良反应是出血性膀胱炎。可 增加抗利尿激素 (ADH)活性,且化疗导致的 恶心反应刺激 ADH分泌,导致低钠血症,多见 于大剂量 CTX如 30~50mg/kg或6g/m 。一般 为急性发生,停药后24小时缓解。 3.1.5 异环磷酰胺 (IFO) 主要不 良反应是 出血性膀胱炎。肾毒副作用较 CTX更常见,药 物影响近端肾小管,表现为 1型或2型肾小管 酸中毒,近端小管回吸收磷减少,出现低磷血 症;近端小管功能受损后,还可出现葡萄糖尿、 氨基酸尿、B:一微球蛋白分泌增加。尿钾丢失 增加,出现肾源性尿崩症导致患者多尿以及严 重的低钾血症。 3.1.6 亚硝基脲类 长期应用亚硝基脲类可导 致不可逆的慢性进展性间质性肾炎,可能和肾 小管细胞蛋白烷化有关,患者可出现肾小球硬 化、肾小管纤维化。可在停药后几个月或几年 内出现,表现为轻度蛋白尿或血肌酐水平升高 或进行性肾功能衰竭。司莫司汀引起的肾功能 损害常见,在3~5年内患者肾功能不全逐渐进 展至肾功能衰竭。肾脏组织学检查发现肾小球 硬化和肾间质纤维化。低剂量司莫司汀治疗时, 肾功能障碍发生率不到20%。卡莫司汀可引起 肾功能障碍,一般表现为轻度间质浸润和肾小 管改变。 3.1.7 甲氨蝶呤 药物在小管内沉积,大剂量 应用时出现非少尿型肾功能衰竭,患者会出现 肾小管性急性肾功能衰竭。 3.1.8 丝裂霉素、吉西他滨以及博莱霉素联合 顺铂 可能导致微血管性病变,患者出现溶血 性尿毒症,可以在治疗停止后几个月后出现。 3.1.9 长春新碱类 药物化疗也可出现 ADH 分泌增多。 3.2 生物制剂 3.2.1 白介素 一2 大剂量应用白介素 一2治 疗可导致渗透综合征,低血容量导致肾脏低灌 注,出现肾功能损害。 3.2.2 干扰素 可导致微小病变和急性肾小管 坏死,患者可出现蛋白尿和肾功能衰竭。 3.3 磷酸盐类药物对肾功能的损害 在有骨转移的肿瘤患者中,经常要用磷酸 盐治疗,一方面缓解患者的骨痛症状,另一方 面减缓患者骨破坏进程。现在临床常用的磷酸 盐类有帕米磷酸、唑来磷酸。 一 部分应用帕米磷酸盐治疗的患者出现肾 病综合征,骨髓瘤患者发生率较高,一般表现 为蛋白尿。其发病机制多样,其中有些患者表 现为局灶性肾小球硬化症 。 应用唑来磷酸治疗的患者很少出现严重的 肾功能损害,应用高剂量 (8mg比4mg)、输注 时间不到 15分钟的患者风险加大。曾有研究报 道,出现肾功能损害的患者肾脏穿刺病理为急 性肾小管坏死_9 J。 3.4 靶向治疗药物 近几年,靶向治疗药物越来越广泛的应用 于抗肿瘤治疗领域,其中一些药物也存在肾脏 的不良反应。 3.4.1 作用于EGFR的单抗 如西妥昔单抗, 用药时患者可能出现尿镁增高,几乎所有患者 都出现不同程度的血镁下降,表现为进行性低 镁血症。停药后血镁恢复。 3.4.2 作用于 VEGF通路的小分子酪氨酸激酶 抑制剂 如舒尼替尼、索拉菲尼,10% ~25% 的患者出现蛋白尿,少数患者可出现肾病综合 征。具体机制目前尚不清楚。 3.4.3 来那度胺 (1enalidomide) 研究发现, 一 线给予 72例 MM患者来那度胺/DEX,肌解 清除率 (Ccr)不到40ml/min的患者中,发生3 ~ 4度骨髓毒副作用而需要减量的患者数增高 了8.4倍。 3.4.4 伊马替尼 小分子的酪氨酸激酶抑制 0NCOLOGY PROGRESS,Jan 2009.Vo1.7,No.1 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 31 剂,文献报道,肾脏功能不全患者,药物的清 除率下降,但并不加重患者的肾功能损害 3.4.5 利妥昔单抗 抗 CD20的单抗,高肿瘤 负荷患者中,用药后出现溶瘤综合征,患者出 现急性肾脏功能衰竭 4 肾功能不全患者的诊治策略 4.1 检查时的策略 一 旦患者出现造影剂肾病,只能按急性肾 小管坏死治疗,注意维持患者水电解质平衡, 没有其他特效治疗。一些预防措施可以降低造 影剂肾病的发生率:①高危患者 (血肌酐超过 1.5mg/dL或 GFR低于 60ml/min)应尽量避免 这项检查;②应用低渗或等渗的非离子造影剂; ③造影时,尽量减少造影剂的用量,并且避免 在48~72小时内重复检查。肾功能不全患者很 少量应用造影剂如不到 lOml,相对是安全的; ④避免容量丢失和非甾体类消炎药,避免肾血 管收缩;⑤静脉补充盐水,等渗盐水较低渗盐 水效果好,也可以用等渗的碳酸氢钠。具体用 量根据患者对水和氯化钠的耐受性而定。检查 前1小时用3 ml/kg的等渗碳酸氢钠,检查后用 lml/(kg·h),用 6小时。也可以在检查前 6 ~ 12小时和检查后6—12小时用 1mV ( ·h) 等渗盐水;⑥补充抗氧化的乙酰半胱氨酸,600 ~ 1200mg,2次/天。 4.2 用磷酸盐类药物时的预防措施 由于磷酸盐类药物的潜在肾脏毒副作用, 用药时应该监测患者的血肌酐水平 。如果患 者血肌酐水平升高超过0.5mg/dL,或血肌酐超 过 1.4mg/dL,应暂时停用磷酸盐类药物。如果 患者肌酐水平能逐渐恢复,再开始用药。帕米 磷酸盐剂量不超过 90mg/4周,输注时间不短 于4小时。唑来磷酸输注时间应在 15分钟 以上 。 4.3 化疗时对肾脏功能损害的预防措施 4.3.1 顺铂 是最常见的引起肾脏功能损害的 药物,也是最严重的肾脏毒副作用药物,主要 的预防措施如下。 4.3.1.1 患者的选择:一般要求患者血肌酐不 超过2mg/dL或 GFR在60ml/min以上,才能用 顺铂治疗。 4.3.1.2 充分水化:用顺铂前、后给患者输注 盐水,充分水化,可以用到250ml/h,2000ml/ 天,必要时加用甘露醇等药物利尿。 4.3.1.3 阿米福汀:是一种肾保护药物,在顺 铂前给药,可以减轻顺铂的肾脏毒副作用 。 其作用具有选择性,对正常组织有保护作用, 但并不降低化疗药物对肿瘤组织的作用。 4.3.2 卡铂 使用时应根据患者的肾脏功能调 整剂量,其用量通过 Calvert公式计算:CBP用 量 (mg)= 目标AUC× (GFR+25) 4.3.3 环磷酰胺 用药时应加用美斯那预防出 血性膀胱炎。补液时宜补充等渗盐水,预防低 钠血症。 4.3.4 异环磷酰胺 (IFO) 用药时应加用美 斯那预防出血性膀胱炎,并充分水化,同时监 测电解质,预防低钾血症。 4.3.5 丝裂霉素 用药时注意充分水化并碱化 尿液及利尿 (尿量大于3L/天)。 4.3.6 白介素 一2 大剂量用药时应严格选择 患者,控制患者血容量,并避免合用其他肾脏 毒副作用药物。 对于已经有肾脏功能损伤的患者,抗肿瘤 治疗时应注意选择不会造成肾功能损害的药物, 应用药物时注意按患者 GFR减量 (表1)。 如果患者合并慢性肾功能衰竭,进行规律 血液透析,按血液透析要求,一般在透析后给 药,根据药物说明书提供的减量方法,一般具 体用药剂量可以按GFR 15ml/min计算。药物和 血透的关系见表2。 4.4 靶向治疗药物的预防措施 4.4.1 EGFR通路 厄罗替尼和吉非替尼,不 需减量。 4.4.2 VEGF通路 2007年 ASCO的 1项 I期 研究指出:对于血透患者,索拉菲尼应减量至 200mg BID。 32 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 0NCOLOGY PROGRESS,Jan 209,VoL7,No·1 硫唑嘌呤 博菜霉素 卡铂 顺铂 奥沙利铂 环磷酰胺 阿糖胞苷 (大剂量) 依托泊苷 羟基脲 异环磷酰胺 卡莫司汀,链霉素 马法兰 甲氨喋呤 丝裂霉素 托泊替康 卡培他滨 柔红霉素 多西紫杉醇 紫杉醇 阿霉素 脂质体阿霉素 5 一Fu 吉西他滨 伊马替尼 干扰素 一Or. 白介素 一2 伊立替康 培美衄塞 他莫昔芬 长春新碱 长春瑞滨 100% 100% 50% ~75% 100% 75% 50% 通过 Calvert公式按 AUC计算 100% 不用 不用 GFR>20 ml/min,用药剂量 130 mg/m ,Q3w 时,不需减量 lOO% lOO % 75% 100% 50% 25% ~50% lOO% 75% 50% lOO% 50% 20% Scr 2.1~3.0 mg/dL减量25% ~50% ;Scr>3 mg/dL停药 100% 75% 50% BUN >30 mg/dL或 Scr>1.5 mg/dL减量 50% GFR <40 ml/min或 Scr>2 mg/dL时停药 100% 50% 不用 100% 100% 75% 100% GFR 20~39ml/min,减 GFR <20 ml/min, 量至 O.75 mg/m 无资料 GFR 30—50ml/min,减量25%,<40 ml/min时停药 Scr>3 mg/dL时减量 50% lo0% loo% 100% 100% 100% 100% 10o% 100% 100% 】00% 】00% 1o0% 100% 100% 100% 100 % 100 % 100% 100% 100% 1o0% Scr>4.5 mg/dL时停药 10o% 100% GFR <60 ml/min时按比例减量 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% loo% 100% 10o% 100% 10o% 1o0% ...