乙型肝炎病毒相关性肾炎.pdf

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乙型肝炎病毒相关性肾炎.pdf 1 疾病名:乙型肝炎病毒相关肾炎 英文名:hepatitis B virus associated glomerulonephritis 缩写:HBV-GN 别名:乙肝相关肾炎;乙型肝炎-肾炎;乙型肝炎免疫复合物肾炎;乙型肝炎病 毒抗原相关性肾炎;HBV 相关肾炎 疾病代码: ICD:N16.0* 概 述 : 乙 型 肝 炎 病 毒 相 关 肾 炎 (hepatitis B virus associated glomerulonephritis,HBV-GN)是指继发于乙型肝炎病毒感染的肾小球肾炎。本 病是儿童时期常见的继发性肾小球疾病之一,以肾病综合征或蛋白尿、血尿为突 出表现,病理上则以膜性肾病最为多见。以往本病的命名不统一,如乙型肝炎相 关性肾炎、乙肝免疫复合物肾炎、乙肝病毒抗原相关性肾炎等,自 1989 年《中 华内科杂志》召开乙肝肾炎座谈会后开始统一命名为“乙型肝炎病毒相关肾炎”。 流行病学:自 1971 年 Combes 首先报告 1例成人病例,因外伤输血,4个月后发 生了急性血清性肝炎,血清 HBsAg 持续阳性,肾活检病理诊断为膜增殖性肾炎。 免疫荧光检查在肾小球毛细血管襻有 HBsAg、IgG、C3呈颗粒状沉积。肝活检证实 肝细胞中含有 HBsAg。作者据此提出 HBsAg 可作为抗原形成抗原抗体免疫复合物 沉积在肾脏,引起组织损伤。 小儿 HBV 相关肾炎,首先是由 Brzosko 报告的。最初认为 HBV 相关肾炎是由 HBs 抗原所致,但有的作者在膜性肾病活组织检查中,并未找到 HBs 抗原,而是 发现了 e抗原在肾小球沉积。同时还观察到,在 e抗原向 e抗体转换过程中肾病 好转,组织学上 e抗原也消失,因而认为 HBV 相关肾炎的原因,不是 HBs 抗原而 是 HBe 抗原。 另外,乙型肝炎抗原血症的阳性率在肾炎及健康人群中有显著差异。Cogan 报告各型肾小球肾炎患者中 HBsAg 血症的发生率较健康人群检出率明显增高。在 乙型肝炎低发地区健康人群血清 HBsAg 阳性率为 0.2%~0.54%,而该地区肾炎病 人血清 HBsAg 阳性率为 6.8%~7.6%;在乙型肝炎高发地区肾炎病人血清 HBsAg 阳性者可达 25%~50%。原武汉医学院报告各型肾炎住院病人 75 例,血清 HBsAg 阳性率高达 36%,而该地区健康小儿普查 HBsAg 阳性率仅为 5.3%。 C D D C D D C D D C D D 2 病因:HBV 是直径为 42~45nm 的球形颗粒(dane 颗粒),为 DNA 病毒,由双层外 壳及内核组成,内含双股 DNA 及 DNA 多聚酶,其中一条负链为长链,约 3.2kb, 另一条正链是短链,约 2.8kb,长链 DNA 上有 4 个阅读框架,分别编码 HBsAg、 HBcAg、HBeAg、DNA 多聚酶和 X蛋白。乙型肝炎病毒相关性肾炎中,沉积于肾小 球毛细血管壁的主要是 HBsAg 和 HBeAg。Ozawa 和 Hattor 已分别从 HBV-GN 病人 肾组织中洗脱并找到抗 HBsAg 抗体和抗 HBeAg 抗体;免疫电镜显示上述 HBV 抗原 与免疫球蛋白是沉积在肾小球同一位点上的,这些结果均支持 HBV-GN 是由 HBV 抗原成分引起的一种免疫复合物性肾炎。 发病机制:膜性肾病是儿童 HBV-GN 最常见的病理类型。目前有人认为其肾小球 基底膜上皮下免疫复合物为原位形成。动物试验提示能穿过肾小球基底膜定位于 上皮下的抗原多肽分子量一般小于 300~500kd。HBeAg 分子量较小,即使结合上 IgG也不超过300kd,且带正电荷(PI 4.3~4.8),符合引起膜性肾病的条件。HBsAg 为 3.7Md 以上,PI 4.0 左右,HbcAg 8Md 以上,PI 3.7~4.0,不仅分子量过大, 且带阴电荷,因此不太可能穿透基底膜在上皮下形成原位复合物,而有可能沉积 在系膜区而致病。 尽管如此,临床上仍见大多数 HBV-GN 患儿肾小球上皮下有 HBsAg 沉积,因 此,有人认为此时沉积在上皮下的 HBsAg 并非完整的分子,而是代谢后产生的含 抗原决定簇的多肽亚单位,其分子量小,也能穿过基底膜并原位植入,最终导致 膜性肾病的发生。 此外,还有人认为 HBV 感染后诱发自身抗体而导致 HBV-GN,由于 HBV 可直接 感染肾组织,因此,HBV 直接感染肾脏致病也存在可能。不过这两种发病机制仍 有争议,需进一步研究证实。 病理研究,亚洲小儿肾脏病研究会(Asian Study of Renal Disease in Children,ASRSCC)报告儿童 HBV-GN 的 66.1%为膜性肾病,16.1%为轻微病变, 8.1%为膜增殖性肾炎。其组织学改变与典型的膜性肾病有所区别: 1.系膜细胞增生 往往伴有轻中度的系膜细胞增生且增生的系膜有插入,但 多限于旁系膜区,很少伸及远端毛细血管内皮下。 2.免疫球蛋白沉积 基底膜及系膜区沉积的免疫球蛋白更多,使得免疫荧光 镜下呈现粗颗粒甚至团块状,而非原发性膜性肾病的细颗粒样外观。采用抗HBsAg C D D C D D C D D C D D 3 及 HBeAg 抗体进行免疫荧光或酶标检查,可发现 HBeAg 和(或)HBsAg 在肾小球内 沉积,这也是诊断 HBV-GN 的必备条件。 临床表现: 1.起病 多在学龄前期及学龄期起病,男孩明显多于女孩。多隐匿起病,往 往偶然查尿时才发现异常。 2.水肿 多不明显,且无明显尿少,但也有少数患儿呈明显凹陷性水肿并伴 有腹水。 3.血尿 几乎均有镜下血尿,并持续存在,往往蛋白尿阴转后镜下血尿仍可 持续一段时间。部分病人在此基础上出现发作性肉眼血尿。 4.蛋白尿 均有不同程度的蛋白尿,蛋白尿表现出较大的波动性,时轻时重, ASRSC 报道约 61.3%表现为肾病综合征,但对肾上腺皮质激素治疗一般无反应。 5.高血压 多不明显,主要见于病变为膜增生性肾炎者。 6.肾功能不全 少见。 7.肝脏症状 多不明显。约一半患儿有肝大或肝功异常,表现为转氨酶升高, 但黄疸者少见。 并发症:慢性肝炎,个别可发生肝功能衰竭,有腹水,肾功能不全、高血压、低 蛋白血症等。 实验室检查: 1.尿液 可出现血尿及蛋白尿、管型尿,尿蛋白主要为白蛋白。 2.血生化 往往有白蛋白下降,胆固醇增高,谷丙转氨酶及谷草转氨酶可升 高或正常,血浆蛋白电泳α2及β球蛋白升高,γ球蛋白则往往正常。 3.乙肝血清学标记和 HBV-DNA 大多数病人为乙肝大三阳(HBsAg、HBeAg 及 HBcAb 阳性),少数病人为小三阳(HBsAg、HBeAb 及 HBcAb 阳性),单纯 HBsAg 阳 性者极少。血中 HBV-DNA 一般阳性。 4.免疫学检查 有人认为血 IgG、IgA 增高,但也有报道 50 多例 HBV-GN 膜 性肾病患儿均无 IgG 和 IgA 增高,相反约 1/3 表现为血 IgG 降低。补体 C3多轻 度降低或为正常值下限。 其他辅助检查:肾活体组织检查是确定 HBV-GN 的最终手段,是诊断 HBV-GN 的必 备条件。其他应常规做 B超、心电图等检查。 C D D C D D C D D C D D 4 诊断:诊断参考 1989 年 10 月在北京召开的乙型肝炎(简称乙肝)病毒相关肾炎专 题座谈会上对本病诊断的意见。 1.诊断条件 (1)血清乙肝病毒标志物阳性。 (2)患肾小球肾炎并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病。 (3)肾组织切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或 HBV-DNA。 (4)肾组织病理改变为膜性肾炎。 2.说明 值得说明的是: (1)符合诊断条件中的前 3条即可确诊,不论其肾组织病理改变如何; (2)符合诊断条件中的前 2 条且肾组织病理确诊为膜性肾炎时,尽管其肾组 织切片中未查到 HBV 抗原或 HBV-DNA,可作为拟诊。 (3)我国为 HBV 感染高发地区,如肾小球疾病患者同时有 HBV 抗原血症,尚 不足以作为 HBV-GN 相关肾炎的依据。 鉴别诊断:乙肝相关肾炎需与其他病因所致肾炎相鉴别,如系统性红斑狼疮肾炎、 链球菌感染后肾小球肾炎等。 治疗: 1.一般治疗 包括低盐饮食、适量优质蛋白饮食;水肿明显时应利尿,给予 各种口服利尿剂,严重水肿时可静脉应用呋塞米(furosemide,速尿)1~ 2mg/(kg·次);有高血压时应予硝苯地平(nifedipine,心痛定)0.25~ 0.5mg/(kg·次),3~4次/d,或 ACEI 类药物口服治疗,如卡托普利(captopril, 巯甲丙脯酸)1~2mg/(kg·d),2~3 次/d。 2.肾上腺皮质激素与免疫抑制治疗 肾上腺皮质激素治疗一直存在争议。对 轻~中度蛋白尿的患儿应尽量避免使用肾上腺皮质激素及免疫抑制剂,以免加重 病毒复制。对表现为大量蛋白尿的 HBV-GN,有人试用泼尼松短程疗法以减轻蛋 白尿,但近年来研究认为 HBV-GN 对皮质激素多无任何效应,而且远期临床观察 表明肾上腺皮质激素有弊无利,因此,应禁止单用肾上腺皮质激素治疗。免疫抑 制剂更不宜使用。 3.抗病毒治疗 主要有干扰素α(α-interferon)、阿糖胞苷(Ara-A)、拉米 夫定(lamivudi-he)等。目前应用干扰素α治疗 HBV-GN 取得明显效果,且远期作 C D D C D D C D D C D D 5 用尤佳。剂量为干扰素α20 万 U/(kg·次),隔天肌注或皮下注射 1 次,疗程不 少于半年,几乎均能收到较好疗效。往往在用药 4月左右能促使 HBeAg 阴转,少 数患儿在治疗 10 月左右还能使 HBsAg 阴转,蛋白尿均能明显阴转或明显减轻。 注射初期可出现发热、流感样症状,几天后即消失。 阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒药物,台湾林氏首先用于治疗 HBV-GN,取得一 定疗效,剂量为 15mg/(kg·d),缓慢静脉滴注,2周为一疗程。还可并用胸腺素 以增加疗效,剂量为 0.2~0.5mg/(kg·d),1 次/d,疗程半年。阿糖胞苷(Ara-A) 不良反应大,疗效不及干扰素α,因此现已被α-INF取代。拉米夫定(lamivudine) 为新的核酸类抗病毒药,年长儿童每天 100mg 口服,疗程半年以上,对乙肝疗效 与干扰素α接近,用于治疗 HBV-GN 较少,疗效有待更多资料确定。 4.抗血小板聚集药 双嘧达莫(dipyridamole;潘生丁,persantin)5~ 8mg/(kg·d),3 次/d,口服。 5.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 可选用卡托普利(captopril)0.5~ 1mg/(kg·次),2~3次/d;或依那普利 2.5~5mg/次,2~3次/d;西拉普利 5~ 10mg/d,1 次/d;福辛普利 5~10mg/d,1 次/d;贝那普利 5mg/d,1 次/d 等。对 降低蛋白尿、保护肾脏有一定效果。 6.中医中药 中药在护肝治疗及抑制 HBV 增殖上有一定效果。作者曾试用三 普乙肝健,A、B 片各 2~3 片/次,3 次/d,治疗 3~6 月,收效尚满意;此外, 亦可选用乙肝宁及乙肝解毒胶囊长期口服。 预后:本病无特异治疗,以对症治疗为主。对激素及免疫抑制剂的应用尚有争议。 但对有肾病综合征表现者,可在医生密切观察下,试用肾上腺皮质激素。上海医 科大学儿科医院用激素治疗 10 例 HBV 相关肾炎表现为肾病综合征者,7 例为膜 性肾病,其中 5例部分效应,2例无效,但随访 2~9年后 7例均缓解。3例膜增 殖性肾炎均无效,其中 2 例蛋白尿持续 4~9 年并出现肾功能不全,1 例 7 年后 死于尿毒症。北京医科大学一院儿科对 11 例 HBV 相关肾炎合并肾病综合征者, 全部应用泼尼松治疗,8周时均无效应,但减量持续治疗,使半数获缓解。随访 10 个月~9.5 年平均随访 46.5 个月,除 1 例因消化道感染死于黄疸,1 例于病 程 5 年时发生肾功能损害外,余 9 例均获临床缓解,其中 3 例于病程中有 1~3 次复发,经再次应用泼尼松治疗病情缓解。泼尼松治疗方案可参照原发性肾病综 C D D C D D C D D C D D ...