慢性乙型肝炎防治指南.pdf
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中华医学会肝病学分会
中华医学会感染病学分会
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慢性乙型肝炎防治指南
中华医学会肝病学分会
联合制订
中华医学会感染病学分会
2005年 12月 10日
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎
的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参
考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简
称《指南》）。其中推荐意见所依据的证据共分为 3个级别 5个等次[1] ，文中以括号内斜体罗马数字
表示。
本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包
括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本
病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的
知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不
断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb，为部分双链环
状 DNA。
HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部
分双链环状 HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链 DNA为模板延长正链，修补
正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA (cccDNA)，然后以 cccDNA为模板，在宿主 RNA聚合酶
II的作用下，转录成几种不同长短的 mRNA，其中 3.5kb的 mRNA含有 HBV DNA序列上全部遗传
信息，称为前基因组 RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在 HBV 逆转录酶作用下，合成负链 DNA；
再以负链DNA为模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，
最后装配成完整的 HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状 DNA也可进入肝细胞核内，
再形成 cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1, 2]。
HBV 含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前 S／S 区、前 C／C 区、P 区和 X 区。前 S/S
区编码大 (前 S1、前 S2及 S)、中 (前 S2及 S)、小 (S) 3种包膜蛋白；前 C/C区编码HBeAg及HBcAg；
P区编码聚合酶；X区编码 X蛋白。
前 C 区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生 HBeAg 阴性变异株。前 C 区最常见的变异为
G1896A点突变，形成终止密码子 (TAG)，不表达 HBeAg。BCP区最常见的变异是 A1762T/G1764A
联合点突变，选择性地抑制前 C mRNA的转录，降低 HBeAg合成[3]。
P基因变异主要见于 POL/RT基因片段 (349~692 aa，即 rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见
的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由YMDD变异为YIDD (rtM204I) 或
YVDD (rtM204V)，并常伴有 rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4]
(Ⅰ)。
S基因变异可导致隐匿性 HBV感染 (occult HBV infection)，表现为血清 HBsAg阴性，但仍可
有 HBV低水平复制 (血清 HBV DNA常 < 104拷贝/ml)[5]。
根据 HBV全基因序列差异≥8%或 S区基因序列差异≥4%，目前 HBV分为 A~H 8个基因型。
各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，
B基因型高于 C基因型；A和 D基因型又高于 B和 C基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸) 类
似物的疗效尚未确定。
HBV易发生变异。在 HBV感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为
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准种 (quasispecies)，其确切的临床意义有待进一步证实。
HBV的抵抗力较强，但 65℃10 h、煮沸 10 min或高压蒸气均可灭活 HBV。含氯制剂、环氧乙
烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。
二、流行病学
HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全
球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的
肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) [7]。
我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人
群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为
ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型[9]。
HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。围生 (产) 期传播是母婴
传播的主要方式，多为在分娩时接触 HBV 阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤黏膜传播主要
发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1, 10] (Ⅱ-2)，以及静脉内滥
用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等
也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性明显增高 (Ⅰ)。
由于对献血员实施严格的 HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的 HBV感染已较少发生。
日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一
宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染 HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫
等) 传播未被证实。
三、自然史
人感染 HBV后，病毒持续 6个月仍未被清除者称为慢性 HBV感染。感染时的年龄是影响慢性
化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染 HBV 者中，分别有 90%和 25%~30%将发展成
慢性感染[11] (Ⅰ)。其 HBV感染的自然史一般可分为 3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或
低（非）复制期[12]。免疫耐受期的特点是 HBV复制活跃，血清 HBsAg和 HBeAg阳性，HBV DNA
滴度较高 (>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清
除期表现为血清 HBV DNA滴度 >105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移
酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为 HBeAg
阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT／AST水平正常，肝组
织学无明显炎症。
在青少年和成人期感染 HBV者中，仅 5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫
清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是
围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染 HBV 者，在其非活动或低 (非) 复制期的
HBV 感染者中，部分患者又可再活动，出现 HBeAg 阳转；或发生前 C 或 C 区启动子变异，HBV
再度活动，但 HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
儿童和成人 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于 5和 10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的
比例分别为 50%和 70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性 HBV感
染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作[8]。对一项 684 例慢性乙
型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为 2.1%[15]。另一项
对 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均 9年 (1~18.4年) 随访，进展为肝硬化和 HCC的发生率
分别为 23%和 4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高
或反复波动、嗜酒、合并 HCV、HDV或 HIV感染等[18-20] (I)。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高
于 HBeAg阴性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约 3%，5年累计发生率约 16%[10] (Ⅰ)。慢性乙
型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的 5年病死率分别为 0%~2%、14%~20%和 70%~86%。其影响因
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素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10] (Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗
后 HBeAg血清学转换，且 HBV DNA持续转阴和 ALT持续正常者的生存率较高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是 HCC的重要相关因素，HBsAg和 HBeAg均阳性者的 HCC发生率显著高于单纯
HBsAg 阳性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者发生 HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合
并 HCV或 HDV感染、持续的肝脏炎症、持续 HBeAg阳性及 HBV DNA持续高水平 (≥105拷贝/ml )
等[10] (Ⅰ)。在 6岁以前受感染的人群中，约 25%在成年时将发展成肝硬化和 HCC[23]（Ⅱ-2）。但有
少部分与 HBV感染相关的 HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背
景下，HBV病毒载量更为重要[24] (Ⅱ-3)。
四、预防
（一）乙型肝炎疫苗预防
接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV感染的最有效方法。我国卫生部于 1992 年将乙型肝炎疫苗纳
入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自 2002 年
起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自 2005 年 6 月 1 日
起改为全部免费。
乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触
血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、
易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙
型肝炎疫苗全程接种共 3针，按照 0、1、6个月程序，即接种第 1针疫苗后，间隔 1及 6个月注射
第 2及第 3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后 24 h内接种。新生儿的接种
部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母
婴传播的保护率为 87.8% [26] (Ⅱ-3)。
对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最
好在出生后 12 h内，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种 10 µg重组酵母或 20µg中国仓鼠卵母细
胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后 12 h内先
注射 1针 HBIG，1个月后再注射第 2针 HBIG，并同时在不同部位接种一针 10 µg重组酵母或 20µg
CHO乙型肝炎疫苗，间隔 1和 6个月分别接种第 2和第 3针乙型肝炎疫苗 (各 10 µg重组酵母或20µg
CHO乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生 12 h内注射 HBIG
和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg阳性母亲的哺乳[29] (III)。
对 HBsAg阴性母亲的新生儿可用 5µg重组酵母或 10µg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时
期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 5µg重组酵母或 10µg CHO乙型肝炎疫苗；对成
人建议接种 20µg重组酵母或 20µg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的
接种剂量和针次；对 3针免疫程序无应答者可再接种 3针，并于第 2次接种 3针乙型肝炎疫苗后 1~2
个月检测血清中抗-HBs。
接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续 12 年，因此，一般人群不需要
进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs< 10 mIU/ml，可给予加
强免疫[30] (Ⅲ)。
(二) 传播途径预防
大力推广安全注射 (包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应
按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防
止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，
不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为 HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；
对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套。对 HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜
腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
(三)意外暴露 HBV后预防[31]
在意外接触 HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：
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1．血清学检测 应立即检测 HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在 3和 6个月内复查。
2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml者，可不进行特
殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml或抗-HBs水
平不详，应立即注射 HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20µg)，于 1和
6个月后分别接种第 2和第 3针乙型肝炎疫苗 (各 20µg)。
(四) 对患者和携带者的管理
各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时，应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向
当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告，并应注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家
庭成员及其他密切接触者进行血清 HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测，并对其中的易感者 (该 3 种标
志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。
对急性或慢性乙型肝炎患者，可根据其病情确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及
用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等) 应严格消毒，尤
其应加强对带血污染物的消毒处理。
对慢性 HBV携带者及 HBsAg携带者 (见本《指南》“五、临床诊断”)，除不能献血及从事国
家法律规定的特殊职业 (如服兵役等) 外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访。
乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中 HBV DNA水平，而与血清 ALT、AST
或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。
五、临床诊断
有乙型肝炎或 HBsAg阳性史超过 6个月，现 HBsAg和 (或) HBV DNA仍为阳性者，可诊断为
慢性 HBV感染。根据 HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可
将慢性 HBV感染分为：
(一) 慢性乙型肝炎
1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg、HBV DNA和 HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清
ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
2．HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg 和 HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe
阳性或阴性，血清 ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中
度和重度 (见 2000年《病毒性肝炎防治方案》[32])
(二) 乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两
者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。
1．代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和
AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静
脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
2．失代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、
肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μ
mol/L，ALT和 AST不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) <60%。
亦可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期
[32]。
(三) 携带者
1．慢性 HBV携带者 血清 HBsAg和 HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但 1年内连续
随访 3次以上，血清 ALT和 AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清 HBV DNA
阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。
2．非活动性 HBsAg携带者 血清 HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA
检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访 3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学
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检查显示：Knodell 肝炎活动指数 ( HAI) <4或其他的半定量计分系统病变轻微。
(四) 隐匿性慢性乙型肝炎
血清 HBsAg阴性，但血清和 (或) 肝组织中 HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。
患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性。另约 20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除 HBV
DNA阳性外，其余 HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
六、实验室检查
(一) 生化学检查
1．ALT和 AST 血清 ALT和 AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。
2．胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起
的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限
(ULN)，可≥10×ULN；也可出现胆红素与 ALT和 AST分离现象。
3．凝血酶原时间 (PT) 及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是 PT
测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内 PTA进行性降至 40%以下为肝
衰竭的重要诊断标准之一，<20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值 (INR) 来表示此项指标
者，INR值的升高同 PTA值的下降有同样意义。
4．胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
5．血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降
或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。
6．甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示 HCC，可用于监测 HCC的发生；AFP升高也可提示
大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意 AFP升高的幅度、持续时间、动
态变化及其与 ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和 B超等影像学检查结果进行综合分析。
(二) HBV血清学检测
HBV血清学标志包括 HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采
用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg
阳性表示 HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对 HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接
种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗-HBs转阳，称为 HBsAg血清学转换；HBeAg阳性可作为 HBV
复制和传染性高的指标；抗-HBe 阳性表示 HBV 复制水平低 (但有前 C 区突变者例外)；HBeAg 转
阴而抗-HBe转阳，称为 HBeAg血清学转换；抗-HBc IgM阳性提示 HBV复制，多见于乙型肝炎急
性期；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过 HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。
为了解有无 HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染，可测定 HDAg、抗-HDV、抗-HDV
IgM和 HDV RNA。
(三) HBV DNA、基因型和变异检测
1．HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性 HBV 感染的诊断、
血清 HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。
2．HBV 基因分型 常用的方法有：(1) 基因型特异性引物 PCR 法；(2) 限制性片段长度多
态性分析法 (RFLP)；(3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA)；(4) PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；
(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准的 HBV基因
分型试剂盒。
3．HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有：(1) HBV聚合酶区基因序列分析法；(2) 限
制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 荧光实时 PCR法；(4) 线性探针反向杂交法等。
七、影像学诊断
可对肝脏、胆囊、脾脏进行 B 超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等检查。
影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如
HCC等。
...
