窥知

分子内分泌学：基础与临床_罗敏.pdf 。基于这些事实，目前内分泌系统已不 肾上腺、性腺、胰岛）组成的，所分泌的激素也只有 大为深入，其外延也大大扩展。 机体的内分泌细胞种类繁多，它们有的只有内分泌功能，分布集中，形成主司内分泌 功能的内分泌腺；有的则散在分布，形成弥漫性内分泌组织。有些细胞实际上属于兼职内 分泌细胞，如肝细胞除通常的解毒和合成功能以外，也兼有内分泌功能，如分泌类胰岛素 生长因子 限于传统的几个内分泌腺，它也包括心、肺、肝、肾、胃肠道、皮肤、脂肪组织及免疫细胞等。 后者统称为非经典的内分泌器官。很明显，非经典内分泌器官除内分泌功能外还承担其 基础内分泌学 内分泌系统是机体重要的调节系统，在细胞的生长、分化、凋亡及机体内环境稳定中 具有重要的作用。人们对内分泌现象的认识虽可追溯到很久远的年代，但内分泌学作为 一门独立的学科则不过百年的历史。早年的内分泌学研究主要集中在激素的生理生化及 各种腺体功能紊乱的临床特征的描述方面，由于研究方法的限制，这一时期的内分泌学进 展缓慢。 世纪 年代以后，分析测试技术的革新使内分泌学得到较快的发展。近年 来，由于分子生物学、细胞生物学、免疫学等学科新理论、新技术的渗透和影响，内分泌学 各领域都发生了革命性的变化，如激素和内分泌等基本概念已有所扩展，内分泌生理中若 干观点已有所更新，激素作用机制的研究正逐渐深入，激素测定方法不断改进，若干内分 泌疾病的分子病因和发病机制得到阐明，内分泌疾病诊断水平不断提高，治疗方法不断改 进。本章对此作一简要介绍。 （一）内分泌系统的扩展 经典的内分泌系统是由屈指可数的几个内分泌腺（下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、 余种。目前对内分泌系统的认识已 统的内分泌方式起作用，也可以邻分泌（ 世纪初 他更为重要的生理功能，这可能是人们在很长时间内忽视其内分泌功能的一个原因。 （二）激素和内分泌概念的发展 ）一词是 ，意思是“激活”其后的内分泌学家对该词的含义作了明 激素和内分泌是内分泌学两个基本概念。激素（ 创用的，它源于希腊文 转运到靶器官或组织发挥一定效 ）一词在经典内分泌学里也有明确的内涵：它是与 确的界定：激素是指由内分泌器官产生，释放入血循环 应的微量化学物质。内分泌（ ）相对而言的，用来描述激素的作用方式（释放入血而不是释放入导管外分泌（ 内）。 机体在复杂的生命过程中依靠调节系统使各种分工不同的细胞协调地活动，以保证 生命活动的正常进行。内分泌系统、神经系统和免疫系统是三个最重要的调节系统，实际 上它们并不是独立地而是作为一个整体协调活动的。调节系统执行调节功能的过程实质 上就是细胞一细胞间信息传递或“通讯”的过程，那么这种细胞间“通讯”的“语言”是什么 呢？现已确知，除一些情况下使用电信号以外，细胞一细胞间“通讯”的主要“语言”是一些 微量化学物质或称化学信使经典的激素即是此种化学信使中极为重要的一类。由于机 体生命活动的复杂性，仅仅依靠经典的激素作为化学信使显然是不够的。现已发现，细胞 因子、生长因子、神经递质、神经肽等都是重要的化学信使。这些化学信使同经典的激素 虽有一些不同之处，但都有如下特征： 都作为细胞一细胞间通讯的化学信使。 其功能虽各有侧重，但不外乎以下两个方面。调节机体的代谢，协调机体各器官、 系统的活动以维持内环境稳定；参与细胞生长、分化、发育和凋亡的调控。 都具有相同的作用模式，它们均需与靶细胞特定的受体结合方能发挥效应，而且 不论是生长因子、细胞因子、神经递质、神经肽还是经典的激素，它们都可以共用相同的信 号转导途径。 子； 在作用上可相互交叉，如胰岛素、生长激素属于经典的激素，但也可作为生长因 是典型的生长因子，但也可作为经典的激素发挥作用；肿瘤坏死因子为典型的 细胞因子，但它也可发挥全身性代谢效应，此时就属于激素；神经末梢释放的去甲肾上腺 素属神经递质，但肾上腺髓质释放的则为激素，生长抑素可作为激素，也可作为神经肽。 基于这些共性，目前国际上趋向于将激素的外延扩大，生长因子、细胞因子、神经肽乃 至神经递质都可归入广义的激素范畴。实际上，广义的激素相当于化学信使的总称，经典 激素只是其中的一类。广义的激素虽较经典激素概念有了很大的扩充，但它并没有超出 原始的激素含义，在一定意义上甚至可以说现在的广义激素概念只是恢复了 “激素”一词的本来面目。 在激素概念演化的同时，对其作用方式的认识也在不断深化。广义的激素既可以传 、自分泌（ 胞内分泌（、腔分泌（ ）和神经内分泌 ）的方式发挥作用。 生长因子、细胞因子等由细胞释出后可扩散至周围细胞，并与这些细胞上的受体结合 、并列分泌（ 、神经分泌（ 细胞因子如 靶细胞膜上的受体 膜锚定的形式发挥作用如 胞内分泌的现象。 而发挥效应，这称为邻分泌（也叫旁分泌）。邻分泌过程中，分泌物不入血循环，仅在局部 配体（ 以高浓度起作用。并列分泌是邻分泌的一种特殊形式，分泌物不出胞，而是位于质膜上以 ，一种凋亡因子）就位于细胞膜表面，它可与 。一些生长因子和蛋白结合而使靶细胞发生凋亡（ 可与胞外基质成分紧密结合，这种基质固定的生长因子也可同与其接触的 等合成后可以大分子前体形式嵌入质膜内，既往认为这 种大分子前体只有被细胞进一步加工处理为相应的小分子生长因子时始有生物活性，但 近年研究表明，锚定于质膜上的大分子生长因子前体本身也可以邻分泌方式发挥效应：它 们可同与其接触的细胞表面的相应受体结合而调节后者的功能。也有研究表明，一些生 长因子如 细胞表面的相应受体结合而发挥功能，这是并列分泌的另一种形式。总之，并列分泌是指 膜锚定的或基质固定的配体与其接触的细胞相作用的一种方式。并列分泌在免疫细胞的 相互作用、细胞的接触抑制、细胞一细胞黏附、胚胎诱导、胚胎分化过程中的细胞凋亡及基 质一细胞相互作用等生命过程中均具有重要作用。 某些细胞分泌的化学信使可作用于细胞本身，这称为自分泌。自分泌过程中分泌物 亦不被血液稀释，故其作用的浓度也很高。生长因子、细胞因子常以此种方式发挥作用。 一些神经递质作用于突触前膜上的受体，也属于自分泌的范畴。腔分泌也是激素发挥作 用的一种方式，如胃肠道内分泌细胞可将其产生的激素分泌入肠腔，调节其他部位肠道的 活性，这种作用形式即为腔分泌。从表面上看，腔分泌与外分泌很相似，实际上二者有着 本质的区别：外分泌中的活性物质多为酶类，它们一般不通过受体以影响细胞的功能，而 是由导管引入效应部位发挥直接的效应，如使蛋白质、脂类等水解；而腔分泌的活性物质 则是激素，它作用于靶细胞上的受体以调节靶细胞的功能。当然，目前尚不能完全除外外 分泌中存在有通过受体起作用的活性物质的可能性，如存在的话则此活性物质作用的方 式也属于腔分泌的范畴。肾小管等具有管道结构的部位可能也存在腔分泌。 胞内分泌的概念最先是用来描述单细胞生物的。单细胞生物除对环境中存在的化学 信使产生应答外，它本身可能还产生一些活性物质以调节体内各器官的活动。这些活性 物质并不出胞，直接在细胞内发挥作用，故称为胞内分泌。目前认为，多细胞生物也存在 年， 在研究孤儿核受体时指出，某些孤儿核受体可能也 存在配体，但这些配体并非来源于胞外而是在胞液内由细胞自身合成，这就是典型的胞内 分泌现象。有些亲脂性化合物本身只是载激素（ 理后始能作为激素与相应的核受体结合，这也属于胞内分泌的范畴。脂类第二信使 受体使内三磷酸肌醇（ ，进入细胞后必须经加工处 ）可作用于内质网膜上的 质网钙库释放，这是否应归入胞内分泌尚未有定论。 化学信使由神经末梢释出而发挥效应，这称为神经分泌。广义的神经分泌包括三种 方式： 神经递质由突触前膜分泌后作用于突触后膜，由于突触这一特殊结构的限制，神 经递质一般不能作用于突触部位以外的神经细胞膜。 近年也发现，某些神经元释放的神经肽类可通过自由扩散的方式作用于邻近神经 细胞既可产生胰岛素也可产生与之拮抗的淀粉素（ 再比如 素，甲状腺 元以发挥作用，这称为神经调制（ ，调制作用也属于神经分泌的范畴。以调制 方式起作用的化学信使称为调质（ ，调质不直接使靶细胞产生动作定位，但可 以改变突触前膜递质的释放或改变突触后膜对递质的反应。 下丘脑神经元合成的下丘脑神经激素由轴突输送到神经垂体（垂体后叶）再释放 入血或经垂体门脉系统作用于腺垂体（垂体前叶），这种作用方式称为神经内分泌，它也是 神经分泌的一种。近年也有一些学者将神经分泌和神经内分泌视为同义词。 。血分泌连同 随着认识的深入，内分泌的概念也有了一些变化。经典的内分泌概念实际上是指激 素释入血循环这样一种作用方式，确切地说，它应称为血分泌 义的内分泌概念也恢复了内分泌的原始含义。 上述诸种分泌方式均可归入广义的内分泌概念里。内分泌这一概念原本是基于同外分泌 相对而提出的，故也可以说 应该指出的是，虽然目前国际上趋向于将激素和内分泌的概念扩展，但并没有对这两 个术语的含义作出明确的界定。不同学者用它们所表达的含义可能是不同的，有时是广 义的概念，有时则是狭义的概念，这要根据文献的背景来确定。 余种。随着内分泌系统的扩展，激素的种类也 （三）内分泌生理中若干观点的变化 前已述及，经典的内分泌激素只有 显著增加，现已发现的激素已有百余种。 细胞即指腺垂体中产生 在经典内分泌学里，内分泌细胞与激素之间是一一对应的关系，即一种内分泌细胞只 产生一种激素，一种激素也只由一种内分泌细胞产生。基于这种观点，故也常常用激素来 冠名内分泌细胞，如 的细胞，但新的研究成果已更 新了上述观点。目前认为，一种内分泌细胞可产生几种激素而一种激素也可由不同部位 的内分泌细胞产生；如胰岛 和 是由同一种垂体细胞产生的。 如不仅下丘脑神经元可产生生长抑一种激素由多种内分泌细胞产生的例子也很多 细胞、胰岛 细胞、肠上部上皮细胞及中枢和周围神经系统的许多神经元也 能产生生长抑素；再比如，小肠神经元、肠内分泌细胞、垂体神经元、肾上腺髓质和许多脑 区均可产生缩胆囊素；还比如，腺垂体（垂体前叶）、脑细胞和许多免疫细胞都能产生 。这种现象有一定的临床意义：过去认为一种激素应由一个内分泌腺产生，如其他 部位也产生这种激素并引起疾病则称为异位内分泌综合征，现在认为，“异位”内分泌的部 位在正常时也可能产生少量激素，所谓异位内分泌综合征只是病变部位产生的激素较正 常显著增多而已，故“异位”一词是不很确切的。由于此综合征常由肿瘤引起，故有人将其 称为伴瘤内分泌综合征（ 过去认为一个基因只对应于一种肽类激素，这种观点目前也已修正。首先，某些肽类 激素的基因可有多个启动子，不同启动子产生的转录本的大小是不一样的，这样最后的蛋 白产物也就不一样；此外，某些肽类激素的初级转录本还可有“选择性剪接”的现象，这样 就可产生不同蛋白产物。还有些肽类激素的初级翻译产物可裂解为几种不同的激素。 在传统内分泌学里，每一种激素都有其特定的靶器官，但现已认识到，在一些非靶器 官也有激素的受体，故激素也可作用于这些“非经典的靶”。这一点具有一定的临床意义。 临床内分泌学 左右），故测定困难。早年常用生物测定法。此法 （一）激素测定方法的进展 免疫 内分泌网络存在 通过高分辨 蛋白 激素在体液中浓度很低（ 用雌激素拮抗剂如三苯氧胺等治疗乳腺癌，雄激素拮抗剂治疗前列腺癌即是这种理论指 导的实例。 内分泌系统、神经系统和免疫系统是作为一个统一的机体三个重要的调节系统 内分泌网络。神经整体而执行功能的，由此组成神经一免疫 的物质基础是： 三个系统的细胞在合成和分泌功能上有交叉，神经、内分泌细胞可合成并释放免 疫因子，神经、免疫细胞可合成并释放某些内分泌激素，免疫、内分泌细胞可合成并释放某 些神经肽。 三种细胞的细胞膜都发现有激素、神经肽和免疫因子（主要是细胞因子）的受体。 （四）激素作用机制的研究 激素作用机制是生命科学基本问题之一，故受到广泛的重视，有关的研究可谓日新月 异。近年的成就概括起来有如下几方面： 信号途径；阐明了 两条信号途径调节基因转录的机制有了较明确的认对 信号途径和 和 识； 的信 发现了大量的脂类第二信使并对其产生和作用机制有了一定的认识； 认识到信号转导是一个复杂的过程，细胞内存在众多的相互作用（ 号途径，组成复杂的信号网络； 确定了核受体超家族调节基因转录的基本过程，并认识到核受体从本质上说是一 类配体调节的转录因子； 蛋白、和 射线分析阐明了一些膜受体、异三聚体 及许多核受体在不同状态下的空间结构，这些研究结合定点突变技术和基因敲除（ 技术使人们对这些重要蛋白质的结构和功能的认识有了显著的提高，同时也大大增 加了人们对生物大分子间相互作用过程的理解； 认识到二聚化（ ）是一些生物大分子执行功能的普遍机制，并对一些重 要分子的二聚化机制有所了解； 进一步肯定了磷酸化和去磷酸化是功能分子活性调节的普遍机制。激酶催化的 磷酸化和磷酸酶催化的去磷酸化间的平衡对于生命活动至关重要，有人将其综合为“阴 阳”平衡学说。 测出的是活性激素的水平，这使得它目前仍未被完全淘汰。在某些情况 操作繁杂、耗时长、灵敏度低，故随着放免等方法的问世已很少采用。但生物法也有一个 显著的优点 下如疑有变异激素分泌、鉴定重组或提取激素的活性时仍需使用生物法。 鉴于生物法的不足，很多学者致力于新测定技术的研究，各种以显色反应为基础的化 ...