关于儿童巨细胞病毒感染性疾病诊断与防治的几点认识.pdf
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·继续医学教育·
关于儿童巨细胞病毒感染性疾病诊断与防治的几点认识
Views About the Diagnosis ,Treatment and Prevention of Child’s Cytomegalovirus Diseases
方峰
(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 ,武汉 430030)
【关键词】 巨细胞病毒感染 ; 更昔洛韦 ; 膦甲酸
【中图分类号】 R373. 9 【文献标识码】 A 【文章编号】 167324408 (2006) 0120143203
我国是人巨细胞病毒 ( human cytomegalovirus ,
HCMV)感染的高发地区 ,人群感染率高 ,笔者单位于
1995～1997 年连续 3 年对 1 678 例就诊患儿筛查血清
HCMV IgG抗体发现 ,1～3 岁组抗体阳性率达 83. 2 % ,
～7 岁组 83. 7 % ,～14 岁组 87. 3 % ;同期成年人组高
达95 %[1 ] ;另一项前瞻性研究[2 ] 结果显示 , HCMV抗
体阳性母亲所生子女至周岁时 HCMV感染率已达
85. 1 % ,提示大多数原发性 HCMV 感染发生于幼儿时
期。随着我国病毒学诊断技术的普及和抗 HCMV 药
物国产化生产和推广应用 , HCMV 感染及其相关疾病
的诊断与防治问题日益受到临床医师的关注 ,本文结
合笔者临床工作经验就其相关问题谈几点认识。
1 关于 HCMV的感染特性和致病性
1. 1 HCMV 感染细胞的表现类型 HCMV 与其他疱
疹病毒一样 ,具有潜伏 - 活化的特性 ,一旦感染 ,将终
身存在于体内。因此 ,感染细胞可有四种表现类型 :
(1)产毒性感染 (productive infection) 或称活动性感染 ,
病毒在宿主细胞核内复制 ,重者产生包涵体 ,引起细胞
病变 ,受染细胞溶解死亡 ,轻者可无包涵体形成。产毒
性感染可转变为潜伏感染。 ( 2 ) 潜伏感染 ( latent
infection) ,病毒潜伏在某些细胞 ,如可分化为粒细胞、
巨噬细胞、树突细胞的骨髓祖细胞内 ,病毒不复制 ,仅
能检出 HCMV DNA。当机体免疫抑制时潜伏病毒可活
化增殖 , 形成产毒性感染。 ( 3 ) 细胞转化 ( cell
transformation)并可表达病毒抗原 ,细胞因而发生转化
和增生。(4) 不全感染 (abortive infection) , HCMV 有少
量复制 ,可使细胞功能产生障碍 ,但无或极少发生细胞
形态改变。
1. 2 HCMV 的细胞和组织嗜性 HCMV 的细胞和组
作者简介 :方峰 ,医学博士 ,博士生导师 ,儿科教授 ,主任医师 ,任中
华儿科学会感染学组副组长、中华寄生虫传染病学会小儿感染和肝病
学组委员、湖北省儿科学会常委、《中国实用儿科杂志》副主编、《中华儿
科杂志》等 6 个儿科杂志编委。主持国家自然科学基金课题 2 项 ;参编
教育部《儿科学》教材第一版和《儿科免疫学》等 6 部专著 ;发表论文和
讲座等 102 篇 ;指导硕士研究生 18 名、博士研究生 9 名和博士后 1 名。
织嗜性非常广泛 ,感染者尸检组织病理学分析表明 ,任
何器官都能受到 HCMV 感染 ,采用细胞标记蛋白和病
毒抗原或 DNA 同步染色法分析提示 ,HCMV 在体内的
嗜细胞性有三大特征 : (1) 广泛分布的细胞类型 ,如上
皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞是主要靶细胞 ; (2) 外
周血白细胞是易感细胞 ; (3)特殊实质细胞如脑和视网
膜的神经细胞、胃肠道平滑肌细胞和肝细胞也能被感
染 ,在某些情况下可导致有意义的细胞病变。由于呼
吸、泌尿、胃肠道上皮层与环境直接接触 ,因而既是病
毒侵入机体 ,又是机体排释病毒的场所 ;又由于内皮细
胞是组织和血液循环的交界面 ,受感染内皮细胞可能
参与病毒的血源性传播 ;可呈递抗原和黏附白细胞而
有助于引导免疫反应至感染局部 ;内皮细胞还可能是
HCMV 潜伏的场所[3 ] 。
HCMV 的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况有关。
在胎儿和新生儿期 ,神经细胞和唾液腺对 HCMV 最为
敏感 ,网状内皮系统也常受累。在年长儿和成年人免
疫正常时 ,无论原发或再发感染病毒多局限于唾液腺
和肾脏 ,少数原发症状性感染者可累及淋巴细胞 ;在免
疫抑制个体 ,肺部最常被侵及 ,并常造成广泛组织、器
官的播散型感染。此外 ,由于血脑屏障和血视网膜屏
障的防护作用 ,眼内和颅内 HCMV 感染主要见于宫内
感染儿和免疫抑制者。
1. 3 HCMV 的致病性 HCMV 是一种弱致病因子 ,对
免疫正常的健康个体并不具有明显毒力 ,却能产生一
些逃逸宿主免疫攻击的机制 ,如 HCMV 表达与宿主 I
类分子相似的病毒蛋白于感染细胞表面来阻抗宿主自
然杀伤细胞的作用 ,还可通过三种互不依赖的 HCMV
糖蛋白作用减少 I类分子表达 ,以逃逸宿主 CD8 + T细
胞的免疫监视 ;又如 HCMV 能破坏γ干扰素信号传导
JakΠStat 途径阻抑 II 类分子表达 ,以逃脱 CD4 + T 细胞
的免疫监视。因此 ,HCMV 一旦侵入机体 ,可在宿主体
内长期存在 ,因而有 HCMV 复制并不总是代表疾病过
程 ,HCMV 感染免疫抑制个体或胎儿和婴儿 (生理性免
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疫低下时)才易引起播散性疾病或单一器官损害[3 ] 。
2 关于 HCMV感染性疾病的诊断
2. 1 活动性 HCMV 感染的证据 由于 HCMV 具潜伏
- 活化的特性 ,病毒只有在原发感染 (初次感染) 或再
发感染 (潜伏病毒活化或再次感染新毒株) ,即体内有
病毒增殖的活动性感染时才易引起疾病。因此 ,诊断
HCMV 感染性疾病首先需要寻找活动性 HCMV 感染的
实验室证据 ,包括 : (1)病毒分离 ,是诊断活动性 HCMV
感染的“金标准”,采用短时培养后检测病毒抗原可缩
短检出时间 ; (2) 病毒颗粒和巨细胞包涵体 (阳性率
低) ; (3)病毒抗原 ,如早期速发抗原、早期抗原和 pp65
等 ; (4)特异性病毒基因 (mRNA、DNA) ,采用 PCR 法应
注意质控 ,以减少假阳性。血清 HCMV DNA 水平在新
生儿和免疫抑制个体与 HCMV 感染严重程度有相关
性 ,定量分析主要用于免疫抑制个体病毒活动和抗病
毒疗效监测 ; (5) 特异性抗体 ,双份血清抗 HCMV IgG
滴度 ≥4 倍增高或抗 HCMV IgM阳性有诊断意义。
2. 2 HCMV 感染性疾病的诊断 具备活动性 HCMV
感染的实验室证据 ,临床上又出现 HCMV 相关性疾病
表现时 ,应考虑 HCMV 疾病的可能 ,确定诊断需注意
如下几点 :
2. 2. 1 排除其他病因 由于 HCMV 致病力弱 ,绝大多
数免疫正常个体感染后临床无症状。国外资料[4 ] 显
示 ,宫内感染时也只有 5 %发生全身播散型感染 ,另
5 %出现轻微症状 , 90 %无症状。因此 , 即使找到
HCMV活动性感染的证据 ,也必须排除现症疾病的其
他常见病因后才能考虑病因为 HCMV。
2. 2. 2 免疫状态的评估 对于免疫抑制个体如艾滋
病、骨髓和器官移植者以及新生儿和婴幼儿出现 HCMV
相关表现 ,应积极寻找实验室证据 ,高度警惕本病。
2. 2. 3 HCMV 感染与其他疾病伴存 HCMV 感染相
当普遍 ,如上所述 ,约 4Π5 的国人在 1 岁以前获得感
染 ,因而 HCMV 感染常常可能与其他疾病伴存。据笔
者单位不完全资料统计 ,10 例确诊为婴儿代谢性肝病
者中 ,7 例伴有活动性 HCMV 感染 (70 %) ;22 例先天性
胆管发育异常患儿中 ,13 例有活动性 HCMV 感染的证
据 (59 %) 。笔者认为 ,当患者病情不能完全用 HCMV
感染解释时 ,应注意寻找其他伴随疾病 ,例如对于临床
表现为婴儿肝炎综合征的患儿 ,如果黄疸和肝脾肿大
严重、合并感染后出现肝病危象、伴有中度以上代谢性
酸中毒或高血氨等代谢异常时 ,应高度怀疑代谢性肝
病 ;胆汁淤积明显 ,而γ2谷氨酰转肽酶正常或下降 ,应
考虑家族性进行性肝内胆汁淤积综合征的可能 ;持续
浅淡甚至陶土色大便者应排除胆管发育异常 ;胆汁淤
积进行性加重并排除胆管发育异常时应考虑胆汁酸代
谢障碍性疾病。
2. 3 HCMV 感染预后的评估 一般认为 ,严重先天性
和免疫抑制个体的全身播散型感染病死率较高 ;器官
移植者感染可增加移植物排斥率和病死率 ; 严重
HCMV肺炎可导致肺功能衰竭或继发肺纤维化 ;非神
经性损害多可恢复 ,而神经性损伤常呈不可逆性 ,其感
觉神经性耳聋是先天感染最常见的神经性损害 ,25 %
～5 %症状性先天感染和 15 %无症状性先天感染者出
生时存在感觉神经性耳聋 ,其中至少 2Π3 患儿在学龄
前期 ,可能乃至学龄期和青春期耳聋会进行性加重[4 ] 。
故对先天感染患儿应监测听觉脑干诱发电位 ,以期能
早期发现和早期抗病毒及干预治疗。另一方面 ,由于
颅内 HCMV 感染主要见于先天感染和免疫抑制个体 ,
故中枢神经系统后遗损害如小头畸形、智能障碍等主
要见于先天感染患儿。因此 ,将生后感染患儿的中枢
神经系统损害和畸形归为由 HCMV 感染所致是不科
学的 ;同样 ,也不能将先天感染的预后“移植”到生后感
染的患儿身上 ,以免造成家长不必要的恐慌和过度医
疗事件。
3 关于抗 HCMV药物的应用指证和治疗方案
抗 HCMV 药物的应用指证主要包括 : (1)有明显的
HCMV性疾病 ; (2) 移植前预防性用药。有资料[5 ] 显
示 ,用更昔洛韦 (ganciclovir , GCV) 治疗先天性症状性
HCMV感染不能改善已发生的神经系统病变 ,但可预
防听力损害恶化 ,因此 ,先天感染伴有听力损害者应主
张早期给予抗病毒治疗。目前可应用于儿童的抗病毒
药物主要有二种 : GCV 和膦甲酸 (foscarnet ,PFA) 。
3. 1 GCV 为开环核苷类似物 ,是儿童严重 HCMV 感
染的一线用药 ,口服生物利用度仅为 6 % ,治疗需静脉
给药。GCV 大部分以原药形式从肾脏排除 ,脑脊液中
浓度通常为血浆浓度的 25 %～70 %。治疗方案参照
成年人 ,诱导治疗 :5 mgΠkg ,每 12 小时 1 次 ,持续 2～3
周 ;维持治疗 :5 mgΠkg ,每天 1 次 ,连续 5～7 d[4 ] 。笔者
的经验是 ,诱导期监测尿排毒情况 ,尿排毒阴转后即可
进入维持治疗 ,若诱导治疗 3～4 周仍然排病毒 ,应考
虑发生耐药或耐药毒株感染 ;维持阶段若疾病进展 ,可
考虑再次诱导治疗 ,若维持期免疫抑制因素未能消除
(如继续使用免疫抑制剂) ,应延长维持疗程 ,以避免病
情复发。口服 GCV 可用于儿童 HCMV 视网膜炎的维
持治疗 ,GCV 悬液 30 mgΠkg ,每 8 小时 1 次 ,可达成年人
有效维持量 (3 gΠd)水平 ;50 mgΠkg ,每 8 小时 1 次 ,可达
成年人 6 gΠd 的水平。有肾损害者应减量 ,如肾透析患
者剂量不超过 1. 25 mgΠkg ,每周 3 次 ,在透析后用药。
用药期间应监测血常规 ,若血小板和粒细胞下降 ≤25
×109ΠL 和 0. 5 ×109ΠL 或减少至用药前水平的 50 %应
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停药。粒细胞减少是可逆的 ,一般在停药后 5～7 d 内
恢复 ,重者可给予粒细胞集落刺激因子 ,若需再次治
疗 ,仍可用原剂量或减量。GCV 眼植入剂能持续释放
药物 ,对治疗 HCMV 视网膜炎非常有效 ,而且安全 ,应同
时给予全身治疗 ,以防疾病进展侵及对侧眼睛或内脏。
3. 2 PFA 口服生物利用度低 ,一般采用静脉制剂 ,
主要经尿液排泄 ;30 %药物沉积于骨、牙和软骨中 ,并
能迅速分布于脑脊液。该药在儿童的药动学、安全性
和效力资料有限 ,加上其具肾毒性和易沉淀于骨骼和
牙齿 ,对儿童病例一般作为替代用药 ,特别是单用
GCV 仍出现疾病进展时 ,可单用或与 GCV 联用。儿童
参照成年人方案 ,诱导治疗 : 60 mgΠkg ,每 8 小时 1 次
(持续静滴 1 h) ,连用 2～3 周 ;免疫抑制者需维持治
疗 :90～120 mgΠkg ,每天 1 次。维持期间疾病进展则应
再次诱导或与 GCV 联用[4 ] 。目前已发现 PFA 耐药的
HCMV 毒株。
4 关于 HCMV感染的预防
目前可采用的预防措施包括 : (1)易感孕妇应避免
接触已知排病毒儿童的分泌物 ; (2)使用冰冻去甘油血
制品或洗涤细胞以减少输血后感染 ; (3)带病毒母乳置
- 20 ℃数小时或过夜后食用可有效预防母乳传播病
毒 ; (4)口服 GCV 可用于骨髓或实体器官移植者的预
防 (方案同上) ; (5)有建议使用抗病毒药物加静脉注射
免疫球蛋白或高效价 HCMV 免疫球蛋白预防某些高
危移植患者的 HCMV 感染性疾病。亚单位疫苗如 gB
亚单位疫苗正在研究之中 ,gH 包膜糖蛋白和 pp65 基
质蛋白亦被考虑用于制备亚单位疫苗。
参 考 文 献
1 方峰 ,董永绥. 巨细胞病毒和巨细胞病毒感染的诊断 [J ] . 中华儿科
杂志 ,1999 ,37 (7) :3972399.
2 方峰 ,董永绥 ,魏晴 ,等. 巨细胞病毒所致婴儿肝脏损害的前瞻性研
究[J ] . 中华儿科杂志 ,1995 ,33 (6) :3502351.
3 Mocarski Jr ES. Cytomegalovirus :general features(human) [ M] . In :Webster
RG,Granoff A ,eds. Encyclopedia of Virology. San Diego :Academic Press ,
1994. 2922298.
4 Demmler GJ . Cytomegalovirus[M] . In : Feigin RD ,Cherry JD ,eds. Textbook
of Pediatric Infectious Diseases. 4th ed. Philadelphia :Saunders ,1998. 17322
1751.
5 Kimberlin DW ,Lin CY,Sanchez PJ ,et al . Effect of ganciclovir therapy on
hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the
central nervous system : a randomized ,controlled trial [J ] . J Pediatr ,2003 ,
143(1) :16225.
(收稿日期 :2006202222)
(本文编辑 :赵英卓)
·消息·
2006 西部、东北地区儿科医师和护士培训计划
(Robert W. Miller Fellowship Program)
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心是上海交通大学医学院代表上海市人民政府与美国世界健康基金会 ( Project
HOPE)合作 ,由上海交通大学医学院附属新华医院负责筹建的现代化儿科医疗、教学和研究中心。
上海儿童医学中心建立西部、东北地区儿科医师和护士培训项目 ,不但符合上海儿童医学中心的宗旨 ,也对提高这些地区儿童
健康水平有重要的意义。4 年来西部、东北地区培训计划取得了良好效果。“2006 Robert W. Miller 奖学金”继续由美国 Search
Holdings 投资公司的主席 Robert W. Miller 先生通过世界健康基金会 (香港)向上海儿童医学中心提供。
培训地区 :云南、贵州、广西、四川、重庆、西藏、陕西、宁夏、甘肃、内蒙古、新疆、青海、辽宁、吉林、黑龙江
要 求 : ①进修医生 :三级医院 ,本科毕业 ,主治医生 ,45 岁以下 ,有一定英语水平。
②进修护士 :三级医院 ,中专以上学历 ,有一定英语水平。
培训科目 :招生重点专业 :急救与 PICU 科、新生儿与 NICU 科、普内科。其次 ,血液肿瘤科、儿童保健科、小儿外科、小儿骨科。
培训时间 :2006 年 7 月 ———2007 年 6 月 (一年)
Robert W. Miller 奖学金 :一俟被录取 ,均属获得奖学金者 ,将享有免收进修费、住宿费并给予生活津贴 (医生 10000 元Π年 ,护士 8000
元Π年) 。
报名办法 :请报名者将个人简历、进修科目、一位正高级职称医师推荐信、盖有单位公章的介绍信于 2006 年 5 月 10 日前寄联系人。
2006 年 5 月底面试。(面试地点通知另发)
联系地址 :上海东方路 1678 号 (200127)上海儿童医学中心
电 话 :021 - 58732020 ×3190 传 真 :021 - 50891405
请从我中心网站索取申请表 ,网址 :www. scmc. com. cn
联 系 人 :敖黎明
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
上海交通大学儿科继续教育学院
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