重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌所致胸腔积液的临床研究.pdf

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重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌所致胸腔积液的临床研究.pdf !癌症" !"#$%&% ’()*$+, (- .+$/%*# 0112# 03$40%&560785609 !临床研究! 5: 辽宁医学院附属第一医院 肿瘤科" 辽宁 锦州 404;;5 0: 葫芦岛市绥中县医院" 辽宁 葫芦岛 50<0;; !" #$%&’()$*( +, -*.+/+01" 23$ 45’6( 7,,5/5&($8 9+6%5(&/ +, :5&+*5*0 ;$85.&/ <*5=$’65(1" >5*?3+@" :5&+*5*0" !A!BC!" D" E" F35*& A" G@5?3+*0 9+6%5(&/" 9@/@8&+" :5&+*5*0" !AHACC" D" E" F35*& 通讯作者!王季堃 .(**%&=($>%$/% ?(# @#AB)$ C+$D E%,:# 3F:75F:7529702 G+H# 3F:75F:7529702 IJ+,## K+$DL#M011FN5F6:/(J 收稿日期!0;;2A;6A0< 修回日期!0;;2A;3A65 !!"#$%&’$" (&’)*%+,-. &-. /"01’$231# !"# $%&% ’( )&% )* +,&+%- (.!!-%(()- $%&%( ,&/ ’0( 1.0,0’)& ,&/ /%2%0’)& ’&/.+%( ,21)(0 ,22 3.1,& +,&+%-(4 53’( (0./6 7,( 0) %8,2.,0% 03% +2’&’+,2 %**’+,+6 ,&/ 0)9’+’06 )* -%+)1:’&,&0 3.1,& ;/<!"# ’&=%+0’)& $-;/<!"#% +)1:’&%/ 7’03 +’(!2,0’& ’& 0-%,01%&0 )* 1,2’$&,&0 !2%.-,2 %**.(’)& ’&/.+%/ :6 2.&$ +,&+%-4 41$5+.## ; 0)0,2 )* #" +,(%( )* 1,2’$&,&0 !2%.-,2 %**.(’)& 7%-% -,&/)126 /’8’/%/ ’&0) 03% +)1:’&%/ $-).! $!>?@% ,&/ 03% (’&$2%<,$%&0 $-).! $!>AB%4 C& 03% :,(’( )* (6(0%1’+ 0-%,01%&0 $8’&)-%2:’&% D" 1$ E1D& F,6( AGB& %8%-6 # 7%%H(%& 03% +)1:’&%/ $-).! 7%-% $’8%& ’&0-,+,8’0,-6 ,/1’&’(0-,0’)& )* -;/<!"# $AIAJAD KL% ,&/ +’(!2,0’& $MJ 1$ E1D% )&+% , 7%%H *)- M 7%%H(N 53% (’&$2%<,$%&0 $-).! 7%-% $’8%& 03% (,1% ’&0-,+,8’0,-6 ,/1’&’(0-,0’)& ,( 03% +)1:’&%/ $-).! :.0 7’03).0 -;/<!"# 03%-,!6N 61#,7$## 53% 0)0,2 %**%+0’8% -,0%( ’& 03% +)1:’&%/ $-).! ,&/ 03% (’&$2%<,$%&0 $-).! 7%-% BDN#"O ,&/ "J4JJO $" PJ4J"%& -%(!%+0’8%264 53% 0)0,2 1)/’*’+,0’)& -,0%( ’& 03% +)1:’&%/ $-).! ,&/ 03% (’&$2%<,$%&0 $-).! 7%-% QM4@JO ,&/ ##4##O $"PJ4J"%& -%(!%+0’8%264 53% 0)9’+’0’%( ’& 03% 07) $-).!( 7%-% *%8%-& (0%03,2$’,& &,.(%, E 8)1’0’&$ ,&/ 2%.H)!%&’,4 53% 0)9’+ -%,+0’)& ’& +)1:’&%/ $-).! 7,( 1,’&26 (%2*<2’1’0%/ *%8%- $"PJ4J"%& 73’+3 /’(,!!%,-%/ ,.0)1,0’+,226 ,*0%- #Q 34 8+-’7,#2+-## -;/<!"# ,&/ +’(!2,0’& ’( (,*% ,&/ %**%+0’8% *)- 1,2’$&,&0 !2%.-,2 %**.(’)& ’&/.+%/ :6 2.&$ +,&+%-4 R0 ’( 7)-036 )* ,!!2’+,0’)& ’& +2’&’+,2 0-%,01%&0 4 91: ;+%.## -%+)1:’&,&0 3.1,& ;/<!"# ’&=%+0’)&& 1,2’$&,&0 !2%.-,2 %**.(’)&& $%&% 03%-,!6& +’(!2,0’& "摘 要# 背景与目的!肿瘤抑制基因 =<6 是目前研究最为广泛和系统的抑癌基 因之一&=<6 基因突变或缺失导致肿瘤的形成’本研究评价重组人 =<6 腺病毒注射 液$*O>A=<6%导入野生型 =<6 基因抑 癌 基 因 治 疗 同 时 联 合 顺 铂 治 疗 肺 癌 所 致 胸 腔 积液的临床疗效和毒副反应’ 方法!将 6< 例肺癌合并胸腔积液患者随机分为联合 组和单药组两组’ 所有患者应用长春瑞滨 0< JD P J0 静脉点滴&第 5(3 天&每 6 周 重复一次’ 前述治疗基础上&联合组胸腔内灌入 *O>A=<6 5Q4;40 RS 和顺铂注射液 7; JD P J0)单药组胸腔内灌入顺铂注射液 7; JD P J0&每周重复一次&连 用 7 次后观 察疗效’ 结果!联合组和单药组的有效率分别为 30:6<T和 <;:;;T$DU;:;<%)联合 组和单药组的一般状 况改善率分别为 F7:9;T和 66:66T$DU;:;<%) 两组患者主要 不良反应为发热(胸痛(消化道反应及白细胞减少&联 合组发热的发生率高于单药 组$DU;:;<%&主要为自限性发热&6F " 后自行恢复正常’ 结论!重组人 =<6 腺病 毒 注 射 液 联 合 顺 铂 治 疗 肺 癌 所 致 胸 腔 积 液 疗 效 确 切&且 毒 副 反 应 较 低&值 得 临 床 推 广应用’ 关键词!重组人 =<6 腺病毒注射液)恶性胸腔积液)基因治疗)顺铂 中图分类号!V96;:<6 文献标识码!O 文章编号!4;;;A7F9W$0;;2%40846078;7 重组人 <=> 腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌 所致胸腔积液的临床研究 赵伟珠 4" 王季堃 4" 李 巍 4" 张秀丽 0 872-2’&7 %1#1&%’5 +- %1’+?"2-&-$ 5,?&- !.@<=> 2-01’$2+- ’+?"2-1. ;2$5 ’2#<7&$2- 2- $%1&$?1-$ +A ?&72*-&-$ <71,%&7 1AA,#2+- 2-.,’1. ": 7,-* ’&-’1% S%’<T3. T3,)&A U’<V.& S,&$&A S%’ W’A ,&/ X’.<W’ T3,&$D !"#$ C M Y K 恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症 之一!常伴有胸闷"呼吸困难"心慌"胸痛等症状!严 重影响患者的生活质量# 因此!有效地控制胸腔积 液能更好地提高生活质量!延长生存期!在晚期肿 瘤治疗中起着重要作用$ 本研究采用中心静脉导管 胸腔闭式引流灌注重组人 !"# 腺病毒注射液%今又 生!$%&’!"#& 联合顺铂治疗肺癌所致胸腔积液 #" 例!取得满意疗效!且毒副反应较低!现报告如下$ ! 资料与方法 !"! 一般资料 辽宁医学院附属第一医院肿瘤科 ())" 年 * 月 至 ())+ 年 ,( 月收治的 #" 例肺癌合并恶性胸腔积 液患者!按照随机数字表法分成联合组和单药组两 组$ 联合组 ,* 例!男性 - 例!女性 + 例’年龄 .)/*, 岁!中位年龄 "" 岁’鳞癌 0 例!腺癌 - 例!大细胞癌 ( 例$单药组 ,+ 例!男性 ,) 例!女性 + 例’年龄 #*/ *" 岁!中位年龄 "" 岁’鳞癌 + 例!腺癌 ,) 例$ 所有 患者均经胸部 12 检查"胸部彩色 3 超及组织细胞 学检查确诊为恶性胸腔积液!所有患者一般状况评 分 456!0) 分!预 计 生 存 期 大 于 # 个 月!心 电 图" 肝功能"肾功能及血常规检查正常!所有患者均为 未经化疗"放疗及生物治疗的初治患者$ !"# 治疗方法 ,7(7, 胸腔置管闭式引流 应用中心静脉导管!术 前彩色 3 超定位!常规消毒"铺巾"局麻后!用套管 针垂直胸壁缓慢进入胸腔!回抽注射器有胸水后送 入导丝!退出套管针!沿导丝送入中心静脉导管!导 管置入胸腔 ,( 89 左右为宜! 导管置入后退出导 丝!导管末端接无菌引流袋!见胸水引流通畅后以 无菌贴膜固定导管$ 初次引流胸水约 -)) 9:%每引 流 #)) 9: 暂 停 () 9;<!共 # 次&!一 般 在 .+/*( = 将胸水尽量排净$ ,7(7( 药物 重组人 !"# 腺病毒注射液由深圳市 赛百诺基因技术有限公司研制生产! 水针剂型!规 格(每支 ,>,),( ?5$ 药品置于@()A保存!使用时于 室温静置融化$顺铂注射液由江苏豪森药业股份有 限公司生产!水针剂型!规格(每支 #) 9B$ ,7(7# 给 药 方 案 在 第 ,"+ 天 应 用 长 春 瑞 滨 (" 9B C 9( 静脉点滴!每 # 周重复一次的全身治疗基础 上!尽量抽净胸腔积液并行彩色 3 超证实$ 联合组 将 ,>,),( ?5 融 化 的 $%&’!"# 用 ,)) 9: 生 理 盐 水 溶解! 注入胸腔! 顺铂注射液 .) 9B C 9( 溶入 ,)) 9: 生理盐水注入胸腔! 并给予地塞米松 ,) 9B 减 轻副反应’单药组!顺铂注射液 .) 9B C 9( 溶入 ,)) 9: 生理盐水注入胸腔! 并给予地塞米松 ,) 9B 减 轻副反应$ 两组患者用药前 #) 9;< 给予雷莫司琼 注射液 )7# 9B 静推及适当水化! 注药后的 ( = 内 嘱患者每 ," 9;< 变换一次体位! 以利于药物与胸 膜广泛接触$ 两组患者均每周注药一次!. 次为一 个疗程$如疗程未满!而胸腔积液已消失!即停止注 药$ !"$ 主要观察指标 所 有 患 者 于 治 疗 前 行 肺 部 12 扫 描 和 胸 腔 彩 超检查!记录胸水变化!观察症状"体征"不良反应" 生活质量等! 并于每次用药后 , 周时复查上述指 标!评价疗效$ 用药后第 # 天及第 0 天常规做心电 图"血常规"尿常规"肝功能"肾功能检查$ !"% 疗效评定标准 按 照 DEF 近 期 疗 效 评 定 标 准 $ 完 全 缓 解 %8G9!HIJI $I9;KK;G<! 1L&!胸腔积液完全消失并持 续 . 周 以 上 ’部 分 缓 解 %!M$J;MH $I9;KK;G<! 5L&!胸 腔积液减少至少 ")N以上!症状缓解并持续 . 周以 上’稳定%KJMOHI &;KIMKI! 6P&!胸腔积液量减少不足 ")N或 增 加 不 超 过 ("N’进 展%!$GB$IKK;QI &;KIMKI! 5P&!胸腔积液量增加或恶化$1L 与 5L 为有效$生 活质量评定以 456 评分标准! 比较治疗前及治疗 后 0 周的变化$ 改善(456 评分增加!,) 分并维持 . 周以上’稳定(456 评分增减R,) 分’恶化(456 评 分减少!,) 分$ !"& 统计学处理 数据用 6566,#7) 软件进行统计学处理! 组间 比较用 !( 检验!!R)7)" 为差异有统计学意义$ # 结 果 #"! 疗 效 联 合 组 ,* 例 中 ,. 例 有 效 !占 +(7#"N’单 药 组 ,+ 例中 - 例有效!占 ")7))N!治疗 组 有 效 率 高 于对照组!差异有统计学意义%!(S.7)0(!!R)7)"&$ 见表 ,$ #"# 生活质量改善情况 联合组生活质量改善 ,, 例!改善率为0.7*)N’ 单药组改善 0 例!改善率为 ##7##N$ 两组生存质量 均有改善!联合组改善率高于单药组!差异有统计 学意义%!(S.7(")!!R)7)"&!见表 ($ #"$ 毒副反应 两组患者在治疗过程中的主要不良反应为发 热"胸痛"恶心呕吐及白细胞减少!均经对症治疗后 赵伟珠!等7 重组人 !"# 腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌所致胸腔积液的临床研究 !"#$ C M Y K 缓解! 联合组的发热发生率为 !"#"$%" 对照组为 &&’&&%"联合组发热发生率高于单药组"差异有统 计学意义 #!()"*"+,"!-.*/!$% 所有发热均为自限 性"+0 1 后恢复" 不伴有上呼吸道感染症状和局部 体征! 两组患者胸痛&消化道反应&白细胞减少&肝 功能损害和肾功能损害的发生率均无统计学意义! 见表 +! 表 ! 两组患者的疗效比较 "#$%& ! ’()*#+,-(. (/ +&-*(.-& +#0& $&01&&. 02& 01( 3+(4*- 23456 7489:;<= >:;?@<AB?<;C D589<3 &E &" 7F " 0 GF 0 + >H $ ! GH I , FF’%$ "(*+! !/*// 表 5 两组患者生活质量评价 "#$%& 5 67#%4#0,(. (/ 84#%,09 (/ %,/& /(+ *#0,&.0- ,. 02& 01( 3+(4*- 23456 7489:;<= >:;?@<AB?<;C D589<3 IE I" J4=:K:LBC:4; II 0 >C<B=M ! E N??3BOBC:4; I ! J4=:K:LBC:4; 3BC<’P$ 0,*E/ ++*++ 表 : 两组患者毒副反应比较 "#$%& : ;()*#+,-(. (/ 02& 0(<,=,0,&- $&01&&. 02& 01( 3+(4*- Q4R:L:CM Q4CB@ S<O<3 >C<C1B@?:B DB5T<B U V48:C:;? W<5X46<;:B Y<6BC:L :;T5KK:L:<;LM F<;B@ :;T5KK:L:<;LM 7489:;<= ?3456 ’;589<3$ IE I/ ( ! + / / >:;?@<AB?<;C ?3456 ’;589<3$ I" ( + E , / I ! Z /*//+ /*0E[ /*!!! /*E!+ Z &*/// 赵伟珠!等* 重组人 6!+ 腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌所致胸腔积液的临床研究 7F" L486@<C 3<8:TT:4;( GF" 6B3C:B@ 3<8:TT:4;( >H" TCB9@< =:T<BT<( GH" 634?3<TT:O< =:T<BT<( FF" 3<8:TT:4; 3BC<* ! 讨 论 恶 性 胸 腔 积 液 是 进 展 期 肺 癌 常 见 的 并 发 症" 是局部晚期肺癌的体现 )&*"其形成机制主要有+#&$ 毛 细 血 管 通 透 性 增 加( #($纵 隔 淋 巴 结 肿 大 致 淋 巴&血 液 回 流 受 阻(#+$肿 瘤 细 胞 分 泌 或 释 放 蛋 白 因子等 )(*% 如果恶性胸腔积液得不到控制"可引起 胸痛&咳嗽&心慌和呼吸困难"严重影响患者的生活 质量"甚至缩短患者的生存期%因此"有效地控制恶 性胸腔积液在晚期肿瘤综合治疗中占有重要地位% 恶性胸腔积液的治疗包括全身治疗和局部治疗"全 身治疗往往不能有效消除积液"单纯穿刺抽液只是 暂时缓解症状"且积液会很快再次出现"目前多主 张腔内给药"优势在于+#&$有明显的药代动力学特 点(#($能直接作用于胸膜"还能通过胸膜的吸收进 入体循环"随血流再次到达肿瘤组织"从而对肿瘤 产生,双路治疗的作用-% 3N=A6!+ 选 择 的 载 体 来 自 于 人 类 ! 型 腺 病 毒 HDN"是腺病毒中致病力最弱的一类"是第一代腺 病毒载体" 即在删除第一代 ! 型腺病毒 H\J&E 的 ]&N 和 ]&^ 区后" 通过基因重组构建成的重组腺 病毒’3N=A6!+$)+*%其作用机制是 ),"!*+’I$使肿瘤细 胞周期阻滞和发生程序性死亡(’($野生型 6!+ 基 因 导 入 可 以 增 加 放& 化 疗 对 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 力( ’+$抑制血管内皮生长因子’V]2S$基因和药物多 抗 性 基 因 表 达"从 而 使 癌 细 胞 凋 亡(’,$刺 激 机 体 产生抗肿瘤免疫反应" 使肿瘤局部聚集大量的免 疫细胞(’!$6!+ 蛋 白 还 可 能 通 过 细 胞 传 导 和 调 节 免疫系统及,旁观者效应-杀伤肿瘤细胞% 顺铂是 目前临床常用的细胞周期非特异性广谱抗肿瘤药 物"具 有 良 好 的 水 溶 性"可 局 部 或 全 身 用 药"特 别 是局部用药时能在局部维持较高浓度" 而且局部 清除率低" 从而直接杀灭局部不同周期肿瘤细胞 ’顺 铂 在 胸 膜 腔 内 浓 度 高 峰 值 和 浓 度 时 间 下 曲 线 面积分别为血浆的 I/_(/ 倍$)0*% 近年来大多数报 道单用顺铂有 效 率 为 ,!%_0E% )E*"本 观 察 显 示 单 用 顺 铂 腔 内 灌 注 治 疗 有 效 率 与 上 述 文 献 报 道 相 近% 本研究结果显示"联合组的有效率明显高于单 药组’!-/*/!$"可能与 3N=A6!+ 可以提高顺铂对肺 癌化疗敏感性且不受内源性 6!+ 的影 响 有 关 )""[*% 与单药组相比"联合组出现了明显的发热反应"治 疗组有 &/ 例 患 者 在 注 射 3N=A6!+ 后 出 现 低 热"均 为自限性" 给予对症处理后大多在 +0 1 后缓解" 可能与 3N=A6!+ 引起的免疫反应有 关" 应 用 3N=A 6!+ 前 +/ 8:; 可 以 口 服 扑 热 息 痛 以 减 轻 发 热 反 !"#$ C M Y K 应! 患者一般在第 ! 次胸腔灌注后再抽胸水时有 时 不 容 易 抽 出"若 叩 诊 仍 呈 浊 音"听 诊 呼 吸 音 弱" 此时应考虑是否胸腔内形成包裹性积液而不是胸 腔积液的完全消失! 这时应复查彩超明确胸水的 性质! 若有包裹性积液应尽早胸腔注入 !" #$ 生 理盐水%尿激酶 &" 万单位" 注入药物后嘱患者反 复 改 变 体 位"!’ ( 后 可 以 引 流 胸 水" 上 述 操 作 可 以重复"直致胸水全部引出 #&"$! 综上所述")*+,-./ 基因联合顺铂注射液治疗 肺癌所致恶性胸腔积液的疗效好"能有效地控制胸 腔积液%增强患者的免疫功能%可明显改善患者的 生活质量"值得临床进一步研究! !参 考 文 献" 康明强"曹颖平"邓 帆"等0 胸腔 热 灌 注 治 疗 对 肺 癌 胸 水 患 者 1(& 2 1(! 免 疫 反 应 状 态 的 影 响 #3$4 癌 症 " !""5"!6&!’( !&"7!&/4 陈 群"石 琴"谢 强"等4 重 组 人 血 管 内 皮 抑 制 素 联 合 化 疗 治 疗 恶 性 胸 膜 腔 积 液 的 临 床 观 察 #3$4 临 床 肿 瘤 学 杂 志" !""5"&/&&"’(8/598’&4 :(;< =>4 ?@))ABC DC;C@D <E FAB+GHGBA GB ?(GB;( )AH<#IGB;BC (@#;B *+,-./ ;FABC E<) C)A;C#ABC <E H;BHA)D #3$4 =@#;B JABA 1(A);-K" !""."&L&8’(&"&L7&"!64 *H(GD<B M" =@-- 1N4 =K-<OG; ;CCAB@;CAD C(A -./ )AD-<BDA C< HAPP@;) +;#;FA #3$4 QBH<FABA" !""/"!!&!!’(/’/&9/’’"4 R);BS TU4 JABA C(A);-K E<) (A;+ ;B+ BAHS H;BHA) #3$4 V@)FGH;P QBH<P<FK ?PGBGHD W<)C( *#A)GH;" !""!"&&&/’(L"69L!"4 郝素华"郭沁香"刘 静"等4 胸 腔 闭 式 引 流 后 注 顺 铂 治 疗 肺 癌 并 胸 腔 积 液 疗 效 观 察 #3$ 4 肿 瘤 研 究 与 临 床 " !""/"&. &!’(&!"9&!&4 严 林4 高聚生联合顺铂胸腔内化疗治疗恶性胸腔积液 ’" 例疗效观察 #3$4 实用医技杂志" !""L"&/&!"’(/L/’9/L/.4 =<)G< X" =;DAF;Y; X" VASG+< X" AC ;P4 VKBA)FGDCGH AEEAHCD <E ;+AB<ZG)@D AO-)ADDGBF YGP+,CK-A -./ <B H(A#<DABDGCGZGCK <E B<B, D#;PP HAPP P@BF H;BHA) HAPPD #3$4 ?;BHA) JABA 1(A);-(K" !""""6&’’(./69.’’4 [B<@A *" W;)@#G U" M;CD@I;); W" AC ;P4 *+#GBGDC);CG<B <E YGP+,CK-A -./ ;+AB<ZG);P ZAHC<) DKBA)FGDCGH;PPK AB(;BHAD C(A HKC<C<OGHGCK <E ;BCG,H;BHA) +)@FD GB (@#;B P@BF H;BHA) HAPPD G))AD-AHCGZA <E C(A DC;C@D <E -./ FABA #3$4 ?;BHA) $ACCA)D" !""""&.6&&’(&".9&&!4 刘 静"王小玲"高红霞"等4 尿 激 酶 胸 腔 内 注 射 治 疗 包 裹 性 胸腔积液 /! 例 #3$4 临床肺科杂志"!""5"&/&!’(’"!4 !编辑及校对#张 菊" #&$ #!$ #/$ #’$ #.$ #L$ #6$ #5$ #8$ #&"$ 赵伟珠!等4 重组人 -./ 腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌所致胸腔积液的临床研究 $中华放射肿瘤学杂志% !"&" 年征订启事 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 一年一度的报刊征订工作已经开始" 请广大读者尽早到当地邮局订阅! )中华放 射 肿 瘤 学 杂 志* 刊 号 ?W&&9/"/" 2 N" [VVW &""’9’!!&! 是 由 中 华 医 学 会 主 办%中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 编 辑 出 版 的 肿 瘤 放 射 治 疗 专 业 学 术 期 刊"是 中 华 系 列 杂 志之一! 主要报道本领域领先的科研成果和临床 诊疗经验"以及对临床有指导作用与临床密切结合的基础理论研究! 以广 大肿瘤放射治疗专业的中高级医师和科研工作者为主要读者对象! 本刊主要设置+论 著,+综述,+短篇论著,+病例报告,+技 术与方法,+经验交流,等栏目"欢迎投稿! )中华放射肿瘤学杂志* 双月刊%大 &L 开%5" 页%单月 &. 日出版"每期定价 !" 元"全年 &!" 元"邮发代号 5!9!’"! 欢 迎 在各地邮局订阅"本刊可以破订! 请不要从中介机构及本刊订阅"漏订的期册可汇款至 北京市朝阳区潘家园南里 &6 号)中 华 放 射 肿 瘤 学 杂 志 *编 辑 部 邮 购 ! 邮 编 (&"""!&- 电 话 ("&"956655!8’- 传 真 (L66""6/6&传 真 ’- 联 系 人 (余 耘 - \,#;GP( H])<B^H#;4<)F4HB !"#$ C M Y K ...