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中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 65
不吸烟NSCLC的发病、分子病理临床特点、治疗及预后
军事医学科学院附属307医院肺部肿瘤科 刘晓晴 王伟霞
肺癌居所有恶性肿瘤发病率和死亡率之首，吸烟为其最常见的致病原因。近年发现，不吸烟非小细
胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)不仅患病比例逐年上升，且发病机制、分子病理临床特点、治疗
及预后受到临床工作者的极大关注，现就不吸烟 NSCLC 的诸多方面进行综述。
一、定义
目前不吸烟 NSCLC 尚无确切定义，普遍认定终生吸烟总数不超过 100 支的 NSCLC[1]。
二、致病因素
不吸烟 NSCLC 致病因素的研究，目前多集中于环境中的烟草烟雾、烹调油烟、职业和环境因素、激素
状态、基因易感性等。
(一) 环境中的烟草烟雾
鉴于吸烟在肺癌发生中的重要作用，环境烟草烟雾 (environmental tobacco smoke，ETS)自然成为引
起不吸烟 NSCLC 发病的首要考虑因素[2-9]。ETS[5]指燃烧烟草在吸烟者喷出及呼出的主流烟雾之间的侧流
烟雾，其主要成分与主动吸烟者吸入的烟雾显著不同，一些致癌物如亚硝胺、苯并芘等浓度较高。ETS 目
前已被认为是 A 级致癌物。国际癌症协会第 10 届吸烟和控烟专论回顾了 1991 年到 1997 年来自美国、欧洲
和亚洲的相关研究报告，这个大样本荟萃分析 [10]结果显示，对于配偶、办公环境或其他社会环境吸烟的
人群，ETS 导致其患不吸烟 NSCLC 的风险提高 20%以上。此后，据国际癌症研究组织估计[3-11]，与不接
触 ETS 者相比，接触 ETS 的男性和女性不吸烟 NSCLC 的患病风险分别提高 35%、25%。另外来自 19 项有
关不吸烟女性研究的 meta 分析[3]结果显示，ETS 导致不吸烟 NSCLC 的发病风险提高 20%。日本学者[12]前
瞻性观察了 28414 例终生不吸烟女性的 NSCLC 患病情况，发现其丈夫吸烟的女性患肺癌的危险比是
1.34，且与吸烟强度和数量呈正相关。
欧洲癌症前瞻性研究(EPIC)和营养相关研究人群的嵌套式病例对照研究中[5]，EPIC 人群包括来自 10
个欧洲国家的 50万以上志愿者，其中 123479位是暴露于 ETS 的不吸烟或曾吸烟者，有 97位患肺癌。由
此得出，整个人群患肺癌的风险比是 1.34(95%CI 0.85~2.13)，102923位不吸烟者患肺癌的风险比是
1.05(95%CI 0.60~1.82)，两者无统计学差异。
因此，ETS 导致肺癌的危险性尚需更大规模的研究进一步验证。
(二) 烹调油烟
中国女性总体吸烟人数相对较少，但肺癌发病率逐年上升，这就促使研究者寻找其他潜在的致病因
素，其中包括烹调类型(炸 vs炒)、使用或不使用排烟装置、烹调年数等[13-16]。一项 meta 分析[17]结果显示，
因烹调和取暖需要而在室内燃烧煤炭、室内吸入煤尘、长期吸入烹调油烟均导致肺癌发病风险增加，但后
两者的致癌作用目前仍存在争议。另一项 [13]研究通过每年的烹饪数量评估了中国女性肺癌患者的烹调油
烟暴露情况，发现与不做饭或做饭≤50盘/年者相比，做饭≥100盘/年者患肺癌风险增加 3~4倍，做饭
≥200盘/年者可达 8倍。而且，烹调方法与危险水平亦存在相关性，炒菜风险最低，油炸风险最高。还有
一些研究[18-22]，虽得出烹调油烟导致肺癌患病风险增高的结果，但未取得统计学意义，或者样本量太小。
此外也有获得相反结果的研究报道[14,23,24]，认为烹调油烟并未增加肺癌的患病风险。
而且，由于研究结果还受到回忆偏移、评估暴露的方法不正确、与其他致癌因素混淆等因素的影响，
烹调油烟在不吸烟 NSCLC 发生中的作用同样需要进一步验证。
(三) 职业和环境因素
1、氡接触
氡是铀的降解产物，可发射 α粒子，通过甲基化导致抑癌基因 p16失活，引起呼吸道上皮细胞 DNA
损伤[25]；其还是土壤和空气的污染源。因此认为，氡与铀矿井工人患肺癌相关[26,27]，可导致肺癌发病风险
增加[28]。
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美国爱荷华州氡与肺癌研究组通过随访观察 413 例肺癌患者和 614 例年龄相匹配的对照者 [29]，分析
了家庭氡接触在肺癌形成中的作用。结果表明氡接触可导致肺癌发病风险增加。在美国开展的多数关于家
庭氡接触的病例对照研究也都支持此观点[30-34]。因此，目前认为长期接触氡可提高肺癌发病风险。
2、石棉
一项来自加拿大魁北克石棉矿区的回顾性研究结果表明 [35]，非职业接触石棉对肺癌死亡率无显著影
响。意大利一项类似研究[36]也获得同样结论。这可能与研究涉及的石棉类型主要为温石棉有关，因为其较
闪石更容易从肺中清除[37]。然而，职业性石棉接触是肺癌的致病因素[38]，其不仅导致患肺癌的风险增加，
而且风险高低与接触的石棉类型和数量有关[39-41]。一项来自荷兰的研究结果显示[42]，排除年龄、吸烟和维
生素摄入的影响，职业性石棉接触将患肺癌的相对危险性提高了 3.5倍。
3、其他环境因素
暴露于重金属或其他致癌化学物质如砷、镉、镍、金属尘、乙烯基氯等，也认为与肺癌形成相关，但确
切机制尚不清楚[43]。
(四) 激素状态
与男性相比，女性肺癌患者不吸烟的比率更高。临床前数据表明，雌激素导致 NSCLC 细胞增殖并调
节其基因表达，这提示雌激素可能参与肺癌形成。雌激素代谢途径的变化也在肺癌易感中发挥重要作用。
还有研究表明，雌激素代谢产物与 DNA 相互作用形成 DNA加合物，导致基因突变，可引起肺癌形成。
另外，如初潮和绝经年龄、口服避孕药、分娩因素等也可能与肺癌患病风险存在相关性。
雌激素受体 α 和 β由不同的基因编码，在体内分布于不同组织，在男性和女性肺癌患者的癌组织及
正常组织中均能检测到[44]。正常肺组织中雌激素受体 β 的表达量较 α 高[45]，不吸烟者肺组织中雌激素受体
β 的表达量较吸烟者高，女性不吸烟者较男性不吸烟者高[46]。而且，由NSCLC 细胞产生的雌二醇产物和
雌激素受体活化可加快雌激素受体 α 或 β阳性的肿瘤细胞生长[44,47-49]。
鉴于雌激素及其受体在癌症发生中的作用，引致肿瘤学家提出：激素替代疗法 (hormone replacement
therapy，HRT)是否也为肺癌的危险因素？但目前尚无定论。在接近 500 例女性肺癌患者中，明确诊断时
接受 HRT 者，年龄较小，且生存时间较短[50]。然而也有报道，诊断肺癌前使用 HRT可保护女性不患肺癌，
尤其在吸烟女性；并在绝经后雌激素受体阳性妇女获得类似结论[51]。
(五) 基因易感性
有研究指出，肺癌发病风险与家族中肺癌患者的数目有关。家族中有 1名肺癌患者时，其亲属患肺
癌的相对危险度是 1.57；有 2名或 2名以上时，相对危险度上升至 2.52。肺癌家族性为其基因易感性提供
了间接依据。Bailey-Wilson 等[52]分析了至少有 3 人诊断为肺癌、喉癌或咽喉癌的 52 个家庭的成员(包括吸
烟者)，发现染色体 6q23-25 为肺癌易感区域，目前正在此区域寻找肺癌易感基因。
一项 meta 分析[53]结果发现，不吸烟 NSCLC具有家族性。针对女性不吸烟 NSCLC 基因易感性开展的
病例对照研究发现 [54]，一级亲属患肺癌者，其患肺癌的危险性增加 30%(n=646；95%CI for OR
0.9~1.8)，尤其增加患肺腺癌的风险(OR=1.5；95%CI 1.0~2.2)。另一项回顾性研究纳入 257 例不吸烟
NSCLC 和 277 例不吸烟对照者[55]，发现有肺癌家族史的不吸烟者中，40~59岁年龄组患肺癌风险增高，
提示基因多在年纪较轻时影响肺癌发生。由 216 例中国台湾不吸烟女性参加的研究也显示[56]，肺癌家族
史与不吸烟 NSCLC 有相关性，如亲属是女性，则危险性进一步提高。
然而也有研究显示，不吸烟肺癌患者并未增加其亲属患肺癌的风险。Gorlova 等[57]分析了 316 例不吸
烟肺癌的 2465 例一级亲属和对照组 318 例不吸烟者的 2441 例一级亲属，发现与对照组吸烟亲属相比，
不吸烟肺癌患者的吸烟亲属患肺癌的危险性并未增加，在不吸烟亲属也获得类似数据。
基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)对肺癌发病的作用也受到较多关注
[57]。CYP1A1酶参与烟草前致癌物活化[58]。综合了 11 项研究中 1950 例肺癌患者及 2617 例对照者的检测结
果发现[59]，CYP1A1 基因外显子 7 多态性可提高肺癌的患病风险；而且亚组分析提示，其也提高不吸烟
NSCLC 的患病风险。由于这是多项研究的综合分析结果，因此可能受 ETS、误认为吸烟者是不吸烟者等
因素影响。Kiyohara 等[60]分析了 158 例日本女性不吸烟 NSCLC 患者发现，GSTM1阴性且 ETS 重度接触
(配偶吸烟＞40 包年)的女性较配偶吸烟＜40 包年和/或 GSTM1阳性者患肺癌风险明显提高(OR=2.27；
95%CI 1.13~4.57)。Hung 等[61]综合分析 14 项由白色人种参加的研究结果发现，不吸烟者具有细胞色素
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P4501A1 多态性 Ile463-Val时患肺癌的危险性增高。
DNA损伤修复对阻止癌形成非常重要，因此编码 DNA修复酶的基因多态性也受到关注。在一项病
例对照研究中[62]，观察了切除修复基因 XRCC1 和 APEX1、参与双链断裂的基因 XRCC3 和 NBS1 的多态
性与肺癌发病的关系，发现 NBS1 185Gln 等位基因与不吸烟女性和少量吸烟女性患肺癌危险性增加有关，
XRCC1 399Gln 等位基因与不吸烟女性患肺癌危险性降低有关。
还有研究发现[63]，CYP1A1野生型、GSTM1阴性和 GSTT1阳性基因型可降低不吸烟肺癌的发病风险，
但仅限于白色人种，而不适于亚裔人群。
因此，发现新的基因多态性、提高基因分型技术均有助于寻找不吸烟 NSCLC 的发病原因。最近一组
研究数据发现 [64]，诊断为原发 NSCLC 的欧洲患者中，其家庭成员容易发生 EGFR T790M突变。而
T790M突变与 EGFR-TKI抑制剂抗药相关[65,66]。因此，T790M突变可能导致 EGFR信号通路改变，从而
在 NSCLC 基因易感性方面发挥作用，但此结论尚需进一步证实。
(六) 后天因素
导致不吸烟 NSCLC 发生的后天因素目前多集中在基因启动子超甲基化，其中涉及多个途径的多种
基因，如细胞周期调控基因 p16、细胞凋亡调控基因 DAPK 和 RASSF1A、细胞分化和增殖调控基因类维A
酸受体 β、DNA修复基因 MLH1 和 MSH2。而不吸烟者较吸烟者更易失去蛋白错配修复基因 MLH1 和
MSH2蛋白表达[67]。
(七) 病毒因素
已知人类乳头状瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)与宫颈、皮肤、食道、上呼吸道鳞癌发病相关，
因此推断其可能在肺癌形成中也起作用。34 例白色人种肺鳞癌组织中，仅有 2 例检测到 HPV DNA[69]。但
141 例来自中国台湾的肺癌患者 [70]，77 例(54.6%)检测到 HPV16/18 DNA，不吸烟 NSCLC 患者的检出率
较吸烟者高(P=0.000005)。有关 HPV 病毒在亚洲肺癌患者检出率高的文献报道更多(9%~42%)[71,72]。
有关 HPV 病毒对 60岁以上女性不吸烟 NSCLC 患病的影响，目前众说不一。有研究报道，60岁以上
女性不吸烟肺癌的发生受 HPV 病毒 16/18 感染的影响较大[70]。但 Fei 等[73]在同一人群开展的研究，却未得
出此结论。
(八) 既往肺部疾病
既往肺部疾病如慢性阻塞性肺部疾病、肺炎、哮喘、先天性肺纤维化与肺癌发病可能相关[74-78]。一项群
组研究校准了年龄影响后发现先天性肺纤维化可导致肺癌发病风险提高 7.31倍(95%CI 4.47~11.93；
P=0.001)，且风险比在校准吸烟后仍较高[79]。但另一项大型研究却未得出此结论[80]。我们在临床实践中也
发现，绝大部分不吸烟 NSCLC 患者并无活动性肺部疾病病史。
三、流行病学特点
不吸烟 NSCLC 在 NSCLC 患者中的比例近年来逐年上升。亚洲女性不吸烟 NSCLC 在 NSCLC 患者中的比
例约为 83%，而在欧美约仅约 15%；但在男性不吸烟 NSCLC 患者未发现此地域差异。据估计，约有 20%
的女性 NSCLC 患者及 10%的男性 NSCLC 患者从不吸烟。女性不吸烟 NSCLC 发病率为 14.4%~20.8%/10
万人年，男性为 4.8~13.7/10万人年。男性和女性不吸烟 NSCLC 的死亡率分别为 17.1/万人年、14.7/万人年；
也有研究显示，在不吸烟 NSCLC 患者中，男性的死亡率较女性高 25%左右[81-91]。
四、分子生物学特点
与吸烟相关 NSCLC 相比，不吸烟 NSCLC 在基因表达谱、染色体畸变、基因突变、DNA甲基化等方面
都存在明显差异。
(一) 基因表达谱
表达谱研究可发现肿瘤组织中与吸烟状态相关的基因学特征。Takeuchi 等[92]分析了 149 例 NSCLC 患
者肿瘤组织的表达谱后发现，90 例腺癌患者可据此分为终末呼吸单位(terminal respiratory unit，TRU)型
和非 TRU型两个亚型。有研究认为，由于具有胚层生长、甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor
1，TTF-1)和表面活性蛋白表达等独特特征，TRU型腺癌为腺癌的独立病理学类型[93]。不吸烟和吸烟患者
中 TRU型腺癌的比例分别为 84%和 64%(P=0.002)，TRU型腺癌和非 TRU型腺癌患者中不吸烟者的比例
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分别为 37%和 8%(P＜0.001)[94]。Miura 等[95]对 5 例不吸烟和 14 例吸烟腺癌患者肿瘤组织进行微列阵分析
发现，有 45 个基因在两组患者中表达不同，进行分级聚群时发现肿瘤组织无法正确分为两组。Powell 等
[96]对 6 例不吸烟和 6 例吸烟患者腺癌组织进行分级聚群时发现，两组患者无法完全区分开，其非恶性肺
组织同样不能正确区分，但可以区分非恶性肺组织和肺部肿瘤组织。因此，两项研究均未发现吸烟和不
吸烟腺癌组织表达谱的差异，这可能与样本量较少有关，也可能由于两者的差异是基于更精细的分子学
机制，根据基因表达谱无法发现。
(二) 染色体畸变
不吸烟 NSCLC 和吸烟相关 NSCLC 在基因组染色体畸变方面也存在差异，但具体特点目前尚无定论。
Sanchez-Cespedes 等[97]利用位于 28 个不同染色体臂上的 54 个微随体标记物检测了 18 例不吸烟和 27 例吸
烟患者腺癌组织的染色体畸变情况发现，吸烟和不吸烟者部分等位基因缺失分别是 0.28 和 0.11，吸烟者
较 不 吸 烟 者 更 易 发 生 0.3 及 以 上 部 分 等 位 基 因 缺 失 (48% vs 11% ， P=0.02) ， 且 染 色 体
3p、6q、9p(p16)、16p、17p(p53)、19p 的畸变率有统计学差异；而对不吸烟组，染色体畸变多发生在
9p(22%)、12p(22%)、19q(22%)。Powell 等报道，6 例不吸烟腺癌较 6 例吸烟腺癌患者发生部分等位基因缺
失的几率高(46% vs 28%，P<0.05)，染色体 3p、8p、9p、10p 和 18q畸变更常见于不吸烟者(P<0.05)。Wong
等对 32 例不吸烟肺腺癌患者肿瘤组织进行比较基因组杂交分析发现，19 例发生染色体 16p畸变，10 例
吸烟肺腺癌中仅有 1 例发生染色体 16p畸变。另有研究指出，根据 84 个微随体标记物分析了 42 例不吸烟
和 29 例吸烟肺腺癌患者的染色体畸变情况，发现其部分等位基因缺失的发生率分别为 40%、44.5%，不
吸烟者常见的染色体畸变为 6q、17q、19q改变，吸烟者常见染色体畸变未报道，但两组患者染色体畸变
存在交叉。
(三) 基因突变
1、P53突变
抑癌基因 P53 定位于染色体 17p13，其编码的蛋白在细胞周期调控方面发挥重要作用[98]。40%~60%的
NSCLC 组织存在 P53突变[99,100]。与不吸烟患者肺癌组织相比，吸烟患者肺癌组织更容易发生 P53突变
(26%~71% vs 8%~47%)，且 p53突变几率与吸烟数量存在正相关[101-106]。
吸烟和不吸烟肺癌患者 p53突变类型也不同。吸烟患者常发生 p53颠换突变，以嘌呤 G 或 A替换为
嘧啶 C 或 T 为其特征性改变；不吸烟患者常发生转换突变(如嘌呤取代嘌呤，或嘧啶取代嘧啶)[105,107-
112]。Toyooka 等[109]分析了 440 例吸烟和 156 例不吸烟肺癌患者 p53 基因突变状态，显示吸烟和不吸烟患者
发生 G→T颠换突变的比率分别为 30%和 15%，发生 G→A转换突变的比率分别为 29%和 44%。但这一差
别仅存在于女性患者(吸烟和不吸烟女性发生 G→T颠换的比率分别为 36%和 13%，但在男性患者为 27%
和 31%；女性吸烟者 G→T：G→A 为 1.5，在女性不吸烟者为 0.23，而在男性患者未发现此差异)。
2、EGFR突变
与吸烟 NSCLC 患者相比，不吸烟者更容易发生 EGFR突变，且在不同人种均发现此现象。不吸烟和
吸烟 NSCLC 患者 EGFR突变率分别为 45%和 7%，且 EGFR突变率与吸烟数量呈负相关。在吸烟 NSCLC
患者中，吸烟少于 20 包年、20~50 包年和大于 50 包年者 EGFR突变率分别为 55%、27%和 22%(P<0.001)
[114]。Pham 等 [115]也报道，吸烟大于 15 包年的患者与不吸烟者 EGFR突变率存在差异(9% vs. 51%，P
<0.005)，且吸烟大于 75 包年的患者中未发现 EGFR突变。
最近研究还发现，EGFR家族的另一基因 ERBB2突变也多发生在不吸烟腺癌患者中 [116]。671 例
NSCLC 组织中，11 例腺癌组织(1.6%)检测到 ERBB2突变，而在轻度吸烟或不吸烟者突变率达到 3.2%
(P=0.02)，同时未发现 ERBB2突变与 EGFR 或 KRAS突变同时发生。
3、K-RAS突变
与 EGFR突变不同，KRAS突变在不吸烟 NSCLC 患者中少见[106,117-120]。Ahrendt 等[120]检测了 106 例肺
腺癌组织的 KRAS突变情况，发现吸烟者与不吸烟者突变率分别为 43%和 0%(P=0.001)。因 KRAS 基因位
于 EGFR活化途径的下游，两者一般不在同一患者同时发生突变[121-123]。
也有作者指出，KRAS突变在不吸烟肺腺癌患者中并不少见，但突变类型与吸烟肺腺癌患者不同 。
Riely 等[124]研究了 482 例肺腺癌患者 KRAS-12 和 13密码子突变的频率和类型及其与吸烟的相关性，发现
不吸烟者(n=81)、既往吸烟者(n=316)和正在吸烟者(n=85)KRAS突变率分别为 15%、22%和 25%，KRAS突
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变率与年龄、性别及吸烟情况无关，不吸烟者转换型突变(G→A)率比既往或正在吸烟者显著增多。
(四) DNA甲基化
有报道，抑癌基因 CDKN2A、DAPK1、RASSF1A、RARβ、APC、CDH13、MGMT、MLH1、MSH2 和
GSTP1 等启动子区 CpG岛甲基化导致基因沉默[125,126]。Toyooka 等[127]对 514 例 NSCLC 组织标本(其中包括
112 例不吸烟患者肺腺癌组织)进行分析发现，不吸烟者肺腺癌组织 CDKN2A 和 APC甲基化率较吸烟者
低，RASSF1A、RARβ、CDH13、MGMT 和 GSTP1甲基化率则无明显差异，不吸烟者甲基化系数(发生甲
基化的基因总数/总基因数)较吸烟者高。随后的一项研究观察了 383 例 NSCLC 组织甲基化情况发现[128]，
不吸烟 NSCLC 患者 CDKN2A 和 RASSF1A甲基化率较吸烟者低(P<0.0001，P<0.05)；对肺腺癌患者，不
吸烟者 APC甲基化率低于吸烟者(P<0.0001)，甲基化系数也较低(P<0.0001)。另一项研究中[129]，46 例不
吸 烟 肺 腺 癌 患 者 CDKN2A 甲 基 化 率 较 157 例 吸 烟 者 低 ， 但 无 统 计 学 差 异 (52% vs
39%，P=0.09)，RASSF1A 和 DAPK甲基化率也无统计学差异。Pulling 等报道[130]，46 例不吸烟腺癌患者
MGMT甲基化率较 257 例吸烟 NSCLC 患者高(66% vs 47%，P=0.02)。然而，Toyooka 等[127]未发现两组患
者 MGMT甲基化率存在统计学差异。还有一项研究[131]比较了 81 例吸烟和 41 例不吸烟患者肿瘤标本后发
现，前者 MGMT甲基化率高。
启动子甲基化是导致蛋白错配修复基因 MLH1 和 MSH2 不表达的主要原因。其在不吸烟肺癌患者更常
见[132]。77 例 NSCLC手术标本中，不吸烟和吸烟患者失去此蛋白表达的比率分别为 70% vs 46%、40% vs
10%。
五、临床病理特点
Koo 等综合分析 1990 年之前开展的 16 项研究发现，亚裔不吸烟 NSCLC 患者年龄较小，但在西方国
家则相反；腺癌是不吸烟 NSCLC 的主要病理学类型，且没有地域差异。随后的研究证实，腺癌在不吸烟
NSCLC 患者中的比率为 40%~76%，含/不含 BAC 特征或成分；如存在 BAC 特征，常为非粘液状。与吸
烟 NSCLC 相比，不吸烟 NSCLC 患者 EGFR突变率增高(45% vs 7%)，KRAS突变率少见(0% vs 43%)；
即使发生 KRAS突变，突变类型也与吸烟 NSCLC 不同，以转换型突变(G→A)多见。而且，不吸烟
NSCLC 患者对某些药物具有更好的临床获益，5 年生存率较吸烟 NSCLC 患者提高。Yano 等总结了
1974~2004 年接受手术治疗的原发 NSCLC 患者的临床病理特点和术后生存情况还发现，不吸烟为其独
立预后因素。我们在临床实践中还发现，不吸烟 NSCLC 原发病灶多位于肺外周，分期相对较晚，咯血风
险低，少或无伴发疾病[2,85-88,133-37,139-148]。
六、治疗和预后
近年来，随着新型化疗药物和分子靶向药物的上市，越来越多的大型临床试验在进行结果分层因素
分析时发现，与吸烟患者相比，不吸烟 NSCLC 患者对某些药物显示出更好的临床获益。
(一) 化疗
有研究认为，吸烟状态与晚期NSCLC 是否从化疗获益无关。一项小型的回顾性资料表明[88]，不吸烟
和吸烟晚期NSCLC 患者接受不同方案化疗的有效率无明显差异。TRIBUTE 研究[140,141]是一项紫杉醇/卡铂
方案联合厄洛替尼(厄洛替尼组)或单纯化疗(安慰剂组)一线治疗晚期 NSCLC 的大型前瞻性Ⅲ期试验，分
层分析显示，单纯化疗组内从不吸烟、正在吸烟及曾经吸烟患者的中位生存时间分别为 10.1 个月、9.1 个
月和 10.9 个月，组间无统计学差异。
JMDB 研究为一项培美曲噻/顺铂对比吉西他滨/顺铂治疗局部进展期或转移性非小细胞肺癌的随机
Ⅲ期临床试验[142]，根据吸烟状态进行亚组分析发现，不吸烟与吸烟患者相比，无论培美曲噻 /顺铂组
(15.9 个月 vs. 10.0 个月)还是吉西他滨/顺铂组(15.3 个月 vs.10.3 个月)，均显示不吸烟者中位生存时间长
于吸烟者；曾/正吸烟患者的死亡风险显著高于不吸烟患者(HR=1.74，优效性检验 P＜0.001)。两组不吸
烟肺腺癌亚组患者的生存曲线提示，培美曲噻 /顺铂组和吉西他滨/顺铂组患者的中位生存时间分别为
19.65 个月和 15.08 个月(HR=0.875)。JMDB 研究结论认为，不论何种化疗方案，不吸烟 NSCLC 患者均
是化疗的优势人群。
(二) EGFR-TKI抑制剂
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