非小细胞肺癌NP方案化疗敏感性与DNA修复基因XRCC1多态性的关.pdf
非小细胞肺癌NP方案化疗敏感性与DNA修复基因XRCC1多态性的关.pdf
!癌症" !"#$%&% ’()*$+, (- .+$/%*# 0112# 03$40%&502565027
!基础研究!
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!摘 要" 背 景 与 目 的#基 因 多 态 预 测 肿 瘤 化 疗 药 物 敏 感 性 对 肿 瘤 个 体 化 治 疗
具 有 重 要 意 义’ 本 研 究 旨 在 探 讨 89: 修 复 基 因 ;<..5 /(=($52> 及 ?22 位 点 基
因 多 态 性 与 非 小 细 胞 肺 癌 长 春 瑞 滨 加 顺 铂 %@#$(*%,A#$% +$= /#&B,+C#$$ 9DE +$=
88F$ 9F&方案化疗敏感性的关系’ 方法#采用聚 合 酶 链 反 应G限 制 性 片 段 长 度 多
态 性 技 术 检 测 4H> 例 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 外 周 血 89: ;<..4 42> 和 ?22 位 点 的
多态性’ 选择 9F 方案化疗$化疗两周期后评价疗效$并分析化疗敏感性与基因多
态 性 的 关 系’ 结 果 # 携 带 ;<..4 基 因 .(=($42>. I JKJ I J 基 因 型 者 化 疗 有 效 率
%>5L3M&是 . N . 基 因 型 者 %0HO1M&的 0PQ?3 倍 %!RQPQ?H$2SM .TR5PQ>>6?P27H&’
携 带 ;<..5 基 因 .(=($?22 U N U(: N U(: N : 型 的 患 者 化 疗 有 效 率 %?7P5M $
?>PHM$5>P?M&之间的差异无统计学意义%!VQPQS&’ 应用分析软件 WXY&#& 发现以
非小细胞肺癌 <= 方案化疗敏感性与 ><! 修复
基因 ?688@ 多态性的关系
洪成雨 4"0" 徐 倩 4" 岳 峥 4" 张 晔 4" 袁 媛 4
8+%%17&$2+- +A $51 #1-#2$232$: +A <= ’51B+$51%&C: 2- -+-D#B&77 7,-*
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4P 中国医科大学附属第一医院普
通外科研究所暨肿瘤研究所
辽 宁 省 高 校 肿 瘤 病 因 与 预 防 重 点
实验室"
辽宁 沈阳 44QQQ4
0P 辽宁省肿瘤医院
内四科"
辽宁 沈阳 44QQ>0
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通讯作者# 袁 媛
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J%,P# 3HP0>P3?0305S?
[+\# 3HP0>P3?030020
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收稿日期#0QQ2GQ?G0Q
修回日期#0QQ2GQ7G0S
!"#!
C M Y K
洪成雨!等! 非小细胞肺癌 "# 方案化疗敏感性与 $"% 修复基因 &’()* 多态性的关系
原发性支气管肺癌!简称肺癌"是最常见的恶
性肿瘤之一# 其发病率和死亡率在恶性肿瘤中居
首 位 $ 肺 癌 中 最 常 见 类 型 为 非 小 细 胞 肺 癌 !+,+-
./011 2311 14+5 20+236# "7898"#很 多 患 者 确 诊 时
已为晚期# 晚期 "7898 的治疗主要采用以化疗为
主的综合治疗$ "# 方案!长春瑞滨加顺铂"是最为
常 用 的 一 线 化 疗 治 疗 方 案 $ 长 春 瑞 滨
!:;+,631<;+3#"=>" 通过阻滞微管蛋白聚合形成微
管以及诱导微管的解聚# 使细胞分裂停止于有丝
分裂中期#是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物$
顺 铂!2;.?10@;+#AA#"靶 点 为 A"B#作 用 于 A"% 链
间 及 链 内 交 联 形 成 AA#-A"% 复 合 物# 干 扰 A"%
复制#或与核蛋白及胞浆蛋白结合#是周期非特异
性药物$
肿瘤的治疗效果与癌症的个体化特性有关 %C&$
不 同 患 癌 个 体 对 同 种 药 物 的 治 疗 有 着 不 同 的 反
应#即使临床诊断’分期’一般状况相同#使用相同
的药物及治疗剂量# 仍然可以呈现不同的疗效或
不良反应$ 研究表明#个体之间对 A"D 损伤后的
修复能力有很大差异%E&$ &’88*!&-60F 63?0;6 26,..
2,/?13/3+@;+5 C"基因即 & 线修复交叉互补基因 C#
是 A"D 碱基切除修复和单链断裂修复系统中的重
要成分#&’88C 通过与多聚二磷酸腺苷!DA#"核糖
聚合酶’A"D 连接酶!及 A"D 多聚酶 " 作用修复
包括 AA# 在内的各种理化因素引起的 A"D 损伤#
对维持基因组的稳定十分重要%G&$ 研究发现 &’88C
基因在密码子 !2,H,+"CIJ 和 GII 位点存在着多态
性 %J#K&#有研究报道其与 "7898 患者化疗敏感性有
关 %LMCN&#但大多数研究并未考虑患者选择化疗方案
的不同对研究结果造成的影响$ 若严格将化疗方案
加以限定#同时排除性别’年龄’吸烟史’病理组织学
类型及临床分期等因素等对化疗敏感性的干扰#可
以更真实的反映基因多态性与 "7898 患者化疗敏
感性的关系#以避免化疗方案的不同对结果可能造
成的影响$
本研究在控制患者入组条件相对均衡的基础
上#通过比较经同一方案!"# 方案"化疗后不同疗
效 "7898 患者的 &’88C 基因多态性#探讨其与化
疗敏感性的关系$
! 资料与方法
!"! 研究对象
研 究 对 象 分 别 来 自 中 国 医 科 大 学 附 属 第 一
医 院 肿 瘤 内 科 ’ 辽 宁 省 肿 瘤 医 院 肿 瘤 内 科 ENNL
年 CN 月 至 ENNO 年 CN 月 收 治 的 晚 期 "7898 患
者#共 CLJ 例# 其 中 男 性 II 例#女 性 LK 例$ 所 有
变 量 无 缺 失 值 者 CKI 例# 吸 烟 变 量 缺 失 者 G 例#
病 理 类 型 和 临 床 分 期 变 量 缺 失 者 各 C 例$患 者 年
龄 EOPQJ 岁# 中 位 年 龄 L* 岁$ 所 有 患 者 均 经 病
理 学 或 细 胞 学 诊 断 #有 可 测 量 评 价 的 病 变 #并 且
均 采 用 "# 方 案 化 疗$ 化 疗 前 与 患 者 签 署 知 情 同
意 书#采 集 患 者 空 腹 静 脉 血 K /9#分 离 血 清 和 凝
血 块 后MERS保 存$ 本 组 研 究 对 象 性 别’年 龄’吸
烟 史’病 理 组 织 学 类 型 及 临 床 分 期 等 基 本 信 息 见
表 *$
!"# $%&&! 基因多态性检测
以 #8’-’T9# 方 法 进 行 &’88* 基 因
2,H,+*IJ 和 2,H,+GII 位点的基因型分析$ 从UVRS
其它单体型组为参照#W-B 单 体 型 化 疗 有 效 率 显 著 提 高!!X
RYRZC"#而 8-% 单 体 型 化 疗 有 效 率 下 降 !!XRYRZ["$ 结 论 !
&’88C 2,H,+C\] 8W^WW 基 因 型 携 带 者 应 用 "# 方 案 的 化
疗 敏 感 性 较 88 基 因 型 携 带 者 提 高$ &’88C 基 因 2,H,+C\]
和 2,H,+Z\\ 位点 多 态 性 对 预 测 非 小 细 胞 肺 癌 "# 方 案 化 疗
敏感性具有较好的临床意义$
关键词! A"D 修复基因( &’88C( 多态性( 肺 肿 瘤( 癌#非
小细胞( "# 方案( 化疗敏感性
中图分类号!’_ZRY[Z 文献标识码!D
文章编号!CRRRU]‘_&!VRRI"CVUCVICUR_
=06;0<13
a3+H36
b013
T3/013
D53 !F306."
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表 ! 非小细胞肺癌患者的临床和病理资料
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4046/+#%% -&%% %748 -#4-&) "9:;<;#
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!"#"
C M Y K
冰箱中取出凝血块 !"" !# 大小! 置于 $ %# 离心
管中用于 &’( 提取" 加入 )"" !# 的 *+!混匀#于
室温 下! ," """ - . %/0 离 心 1" %/0!重 复 !23 次!
直至血凝块全部溶解在 *+ 中" 加 4"" !# *+!5!
!# 1"6 7&7!! !# 5" %8 . %# 9:!;<=消 化 过 夜#
吸 上 清 !加 等 体 积 酚!振 荡 1! %/0! 1" """ - . %/0
离心 1" %/0!吸上清!加等体积酚>氯仿$1>1%!振荡
1! %/0! 1" """ - . %/0 离 心 1" %/0!吸 上 清 !加 等
体 积 的 氯 仿 !振 荡 1! %/0! 1" """ - . %/0 离 心 1"
%/0! 吸上清!加 5 倍体积无水乙醇和 1 . 1" 体积 ;
%?@ . # 乙 酸 钠!A$BC沉 淀 , D!,B BBB - . %/0 离 心
,B %/0!弃 上 清 !沉 淀 加 <!E乙 醇 ! ,B BBB - . %/0
离心 ! %/0!弃上清!干燥!,BB !# *+ 溶解!置于A
5BC 冰 箱 待 用 & FGHH, 基 因 I?J?0,K4 多 态 和
I?J?0;KK 多态检测’FGHH, I?J?0,K4$H . *%多态所
用 引 物 为 !L MNHHHHN*HHH(NN*(M;L 和 !L M
(NHHHH((N(HHH***H(H*M;L$产 物 扩 增 片 段 长
为 4KBOP%& FGHH, I?J?0;KK$N . (%多态所用引物
为 !L M*H*HHH**NNH*HH((HH*M;L和 !L M(N*(N*
H*NH*NNH*H*NNM;L $ 产 物 扩 增 片 段 长 为 4B$
OP%& 9HG 反应体系$!B !#%’ ,BQ9HG 缓冲液$含
R8H,$ $! 0%?@ . #%! !##4 种 $S! %%?@ . # J’*9 混合
物 4 !#$!B !%?@ . #%#引 物 各 , !# $BS5 !%?@ . #%#
!"# &’( 聚合酶 BS! !# $5S! T%#模 板 &’( , !#
$!BU1BB 08%#加双蒸水至 !B !#& 9HG 反应条件’
K!C ; %/0 预 变 性! 然 后 K4C ;B V!3,C 4! V 和
<5C 4! V!;! 个循环后 <5C延伸 < %/0& 取 ,5 !#
9HG 产物分别与限制性核酸内切酶 $%&"$RWX 公
司!对 I?J?0,K4%和 ’()#$RWX 公司!对 I?J?0;KK%
于 ;<C温育过夜& 全部酶切产物于 5SBE琼脂糖凝
胶电泳$含 BS! !8 . %# +W%!电泳结果用 YZ+!B 凝
胶 成 像 系 统 观 察 分 析 & 根 据 酶 切 位 点 !FGHH,
I?J?0,K4 位点 H!* 突变后被 $%&"识别! 酶切产
物有 $K4 OP 和 ,K3 OP 两个片段#杂合子产生 4KB(
$K4(,K3 OP ; 个片段# 而野生型只有 4KB OP 一个
片段& FGHH, I?J?0;KK 位点 N!( 突变后 ’()#
酶 切 位 点 消 失!只 有 4B$ OP 一 个 片 段#而 野 生 型
被 ’()#识别!其酶切产物有 $3K OP 和 ,;; OP 两
个片段#杂合子则产生 4B$($3K(,;; OP ; 个片段&
将 I?J?0,K4 和 I?J?0;KK 的 9HG 产物进一步纯化!
测序&
!"# $%&’& 化疗方案及疗效评定
,S;S, 化疗方案$’9 方案% 长春瑞滨 $! %8 . %$[
BSKE 生理 盐 水 ,BB %# 静 脉 点 滴! 第 , 天( 第 )
天#顺铂 4B %8[BSKE生理盐水 !BB %#!第 5 天(第
; 天(第 4 天静脉点滴&5, J 为一周期!化疗两周期
后对可测量病变进行疗效判定&
,S;S5 疗效判定 采用 \Y] 标准 $,K), 年%’完
全 缓 解 $I?%P@^_^ -^%/VV/?0!HG%!可 测 量 的 病 变 完
全 消 失 #部 分 缓 解$P‘-_/‘@ -^%/VV/?0! 9G%!可 测 量
的病变缩小"!BE#无变化$0? ID‘08^! ’H%!肿块
缩 小 不 及 !BE 或 增 大 未 超 过 $!E # 进 展
$P-?8-^VV/a^ J/V^‘V^!9&%!一个或多个病变增大$!E
以 上 或 出 现 新 病 变& HG 和 9G 为 有 效!’H 和 9&
为无效&
!"( 统计学方法
采用 7977,,S! 软件进行统计学处理& 计算等
位基因频率& 以 $$ 检验比较基因型在各分组间分
布的差异!以比值比$]G%及其 K!E可 信 区 间$HX%
表示相对危险度& 利用 7Y+V/V 分析软件 ),,*计算单
体型频率& $b"S"! 有统计学意义&
) 结 果
)"! $%&’& 中 *+&&! 基 因 型 分 布 及 化 疗 总 有
效率
FGHH1I?J?01K4 位 点 和 I?J?0;KK 位 点 的
9HG 扩 增 后 产 物 经 酶 切 电 泳 !分 别 产 生 H . H(H .
*(* . * 基 因 型 和 N . N(( . N(( . ( 基 因 型$图 1%&
FGHH1 I?J?01K4 位 点 H . * 和 I?J?0;KK 位 点 N . (
多 态 进 一 步 经 9HG 产 物 测 序 证 实$图 5%& 134 例
’7H#H FGHH1 基 因 I?J?01K4 H . H(H . * 和 * . *
基 因 型 频 率 分 别 为 43S;4E $<3 例 %(45S"<E $3K
例%和 11S!KE$1K 例%&H?J?0;KK N . N(( . N(( . (
基 因 型 频 率 分 别 为 44S!1E $<; 例 %(44S!1E $<;
例 %和 1"SK)E$11 例 %& 经 ’9 方 案 化 疗 后 HG ;
例!9G !4 例!’H )< 例!9& 5" 例!化 疗 总 有 效 率
;4S<3E&
)") *+&&! 基 因 多 态 性 与 $%&’& 化 疗 敏 感 性
的关系
分 析 性 别(年 龄(吸 烟(病 理 组 织 学 类 型 及 临
床 分 期 等 单 因 素 对 ’7H#H 患 者 化 疗 敏 感 性 的 影
响$表 5%!结 果 显 示 所 有 单 因 素 对 ’7H#H 患 者 化
疗敏感性的影响均无统计学意义$均为 $c"S"!%&
进 一 步 分 析 FGHH1 I?J?01K4 和 I?J?0;KK 位
点 与 ’7H#H 患 者 化 疗 敏 感 性 的 关 系$表 ;%!发 现
携 带 FGHH1 基 因 I?J?01K4 H . * 基 因 型 者 与 H . H
基因型者的化疗有效率相比! 差异有统计学意义
$$d"S";3%!携带 H . * 基因型者化疗敏感性是 H . H
洪成雨!等S 非小细胞肺癌 ’9 方案化疗敏感性与 &’( 修复基因 FGHH1 多态性的关系 !"#$
C M Y K
图 ! "#$ 产物经限制性酶切后琼脂糖凝胶电泳图谱
%&’()* + ,-*./&0&12/&3. 30 45)26 )*72&) 1)388 1397:*9*./&.’ !4$;;!" ’*.3/67*8 (8&.’ 73:69*)28* 1<2&. )*21/&3. !";$"
)*8/)&1/&3. 0)2’9*./ :*.’/< 73:693)7<&89
=# 92)>*)$ ?@A 92)>*) &8 ?BCDDDE F% /<* /<)** 0)2’9*./8 30 4$##G 13-3.+HI &.1&8*- J6 !"#!)*8/)&1/&3. *.K69* 2)* IHD%CHI% 2.- +HL J7%
)*87*1/&M*:6$ +% ; N ; <393K6’3/*$ C% ; N O <*/*)3K6’3/*$ P% O N O <393K6’3/*Q R% /<* /<)** 0)2’9*./8 30 4$;;G 13-3.SHH &.1&8*- J6 $%&")*8/)&1/&3.
*.K69* 2)* IDT% TLH% 2.- GPP J7% )*87*1/&M*:6$ G% U V U <393K6’3/*$ T% U V F <*/*)3K6’3/*$ P% F V F <393K6’3/*E
图 T 4$;;G 基因 13-3.GHI 和 13-3.PHH 的 ";$ 产物测序结果
%&’()* T O<* 8*W(*.1&.’ )*8(:/8 30 /<* ";$ 7)3-(1/8 30 4$;;G ’*.* 13-3. GHI 2.- 13-3. PHH 73:693)7<&89
O<* 2))3X8 )*0*) /3 /<* J28* 30 4$;;G ’*.* 73:693)7<&89E F% GHI ; V ; ’*.3/67*$ R% GHI ; V O ’*.3/67*$ ;% GHI O V O ’*.3/67*$ ?% PHH U V U
’*.3/67*$ Y% PHH U V F ’*.3/67*$ %% PHHF V F ’*.3/67*E
洪成雨!等E 非小细胞肺癌 @" 方案化疗敏感性与 ?@F 修复基因 4$;;G 多态性的关系!"#$
C M Y K
!"# $%%$&’ (% &"#)(’"#*+,-
!. ! /0 123 456+*7+89$
表 ! "#$$% %&’ 和 !&& 位点多态性与 ()$*$ 化疗敏感性的关系
+,-./ ! $011/.,2304 05 "61,7 1/8,31 910:: 90;8./;/4234< !"=>>%" 90?04 %@A ,4? 90?04 B&& 80.7;018C3:;: D32C
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表 F 临床和病理单因素与 ()$*$ 化疗敏感性的关系
+,-./ F G::093,2304 -/2D//4 9.343908,2C0.0<39 5,9201: ,4? 9C/;02C/1,87 :/4:323E327 34 8,23/42: D32C ()$*$
基因型者的 OKL;U 倍%;WRl5m:KL<Tn<KOOL&( 由于
Q(\(E:;< 位 点 ! = ! 基 因 型 者 较 少 %:U = :X<’
:LK;VR&’ 将 4 = ! 基因型与 ! = ! 基因型者合并进
行分析’发现 4 = !D! = ! 基因型者与 4 = 4 基因型者
的 化 疗 有 效 率 相 比 ’ 差 异 有 统 计 学 意 义 %!m
LKLTX&’ 携带 ! 等位基因者化疗敏感性是 4 = 4 基
因 型 者 的 OKLTU 倍 %;WR45m:KL<<nTK;VX&( 携 带
o044: 基 因 Q(\(ET;; B = B)k = B)k = k 基 因 型 的
患者’有效率分别为 TVK:R)T<KXR):<KTR’三者之
间的差异无统计学意义"!pLKLW&(
!"# $%&&’ 基 因 ()*)+,-. 和 ()*)+#-- 多 态 联
合作用与 /0&1& 化疗敏感性的关系
分 析 o044: 基 因 Q(\(E:;< 与 Q(\(ET;; 多 态
联合作用与化疗疗效之间的关系’ 发现同时携带
Q(\(E:;< 4 = ! 及 Q(\(ET;; B = B 基 因 型 者 化 疗 有
效组 :< 例’无效组 :< 组’有效率为 WLKLR(与其它
基 因 型 者 的 化 疗 有 效 率 "<T = :TX’T:K<R&相 比 ’差
异无统计学意义"!mLKLXT’表 <&(
洪成雨!等K 非小细胞肺癌 qi 方案化疗敏感性与 rqk 修复基因 s044: 多态性的关系
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