奥沙利铂联合表柔吡星和5-Fu治疗晚期胃癌疗效和安全性研究.pdf
奥沙利铂联合表柔吡星和5-Fu治疗晚期胃癌疗效和安全性研究.pdf
论
著
96 磊器 蠢忿 篙 期 论 著
奥沙利铂联合表柔吡星和
5一Fu治疗晚期胃癌疗效和安全性研究
朱博慧 朱玉芬
上海市徐汇区中心医院肿瘤科，上海 200031
摘要 目的 REAL2研究中使用奥沙利铂的EOF方案由于较好的疗效和安全性获得
了广泛关注，但中国胃癌患者对REAL2研究中的三药联合EOF方案耐受性较差，本研究
使用了改良的EOF方案，将氟尿嘧啶 (5一Fu)由原来的静脉输注21天改为5天，观察奥
沙利铂联合5-Fu／LV、表柔吡星治疗晚期胃癌的疗效及不良反应。方法 30例晚期胃癌
患者，初治19例，复治11例。表柔吡星50mg／1TI 静脉注射d1，奥沙利铂 130 mg／m 静
脉滴注2小时d1，5一Fu 375～425 mg／(In ·d)dl～5静脉持续输注120小时，每3周重
复，每化疗2个疗程评价 1次疗效。结果 30例患者中，总缓解率43．33％，完全缓解 1
例，部分缓解l2例。初治病例缓解率52．63％ (10／19)，略高于REAL2研究中标准EOF
方案的42．4％缓解率，复治病例缓解率27．33％ (3／11)。KPS评分提高 10分以上者 1O
例 (33．33％)。在治疗中，主要的Ⅲ～Ⅳ度不良反应为：中性粒细胞减少33．3％ (10／
30)，血小板减少 10％ (3／30)，贫血 13．33％ (4／30)，恶心呕吐23．33％ (7／30)，RE．
AI2研究中标准 EOF方案的Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少 29．9％，与本研究类似，标准 EOF
方案中的Ⅲ～Ⅳ度血小板减少4．3％，贫血6．5％，恶心呕吐 13．8％，略低于本研究，但
在本研究中没有观察到11～Ⅳ度发热性中性粒细胞减少及血栓栓塞等严重不良反应，而
REAL2研究中，发热性中性粒细胞减少和血栓栓塞均为 8．5％。结论 奥沙利铂联合5．
Fu及表柔吡星的改良EOF方案治疗晚期胃癌疗效较好，毒副作用可以很好耐受，值得临
床进一步应用。
关键词 晚期胃癌 奥沙利铂 氟尿嘧啶 表柔吡星
中图分类号 R735．2／R730．53 文献标识码 A
通讯作者 (Corresponding author)．emait：zxqh724@gmail．eom
0NC0L0GY PROGRESS．Jan 2009．VoJ．7．No．1 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 97
Eficacy and safety of oxaliplatin combined with
5——fluorouracil and epirubicin for advanced gastric cancer
Zhu Bohui Zhu Yufen
Department of Medical Oncology，Xuhui District Central Hospital，Shanghai 2003 1，China
Objective To evaluate short．-term eficacy and toxicity of modifed combination chemotherapy of OX—-
aliplatin，5-fluorouracil and epirubicin(mEOF)for advanced gastric cancer．Methods Totaly 30 ad—
vanced gastric cancer patients，including 1 9 cases of first—line treatment and 1 1 cases of second—line treat—
ment were treated with epirubicin 50mg／m iv dl，oxaliplatin 130 mg／m ivgtt 2h dl，and 5-fluorouracil
375—425 mg／m ／d dl一5 civ 120 h，repeated every 3 weeks． The eficacy was evaluated every 2 cy—
cles． Results In al 30 patients，the overall response rate was 43．33％ ，including 1 case of CR and 12
eases of PR．The response rate of the first—line treatment was 52．63％ (10／19)，which was higher than
the response rate of standard EOF regimen in REAL2 study(42．4％)．The response rate of the second-
line treatment was 27．33％ (3／11)．In 10 patients，KPS increased by more than 10．During treatment，
3／4 grade adverse events including neutropenia (33．3％)，thr0mbocyt0penia (10％)，anaemia
(13．33％)，and nausea／vomiting(23．33％ )occured．Comparing with the standard EOF regimen in
REAL2 study，there is~／lmost the same neutropenia(29．9％ in REAL2)，but thromb0cytopenia
(4．3％)，anaemia(6．5％)and nausea／vomiting(13．8％)of standard EOF regimen were lower than
mEOF in this study． However，in this study no febrile neutropenia and thromboembolism were observed in
contrast to both 8．5％ in REAL2 study． Conclusion Modified combination chemotherapy of oxaplipla—
tin，5一fluorouracil and epirubicin(mEOF)has good eficacy and is wel tolerated in advanced gastric
Can Cer．
Key Words advanced gastric cancer oxaliplatin 5一fluorouracil epirubicin
0nc0j Prog，2009，7 fj)
胃癌是我国的高发肿瘤之一，近50％的患
者就诊时已是晚期，目前化疗仍是晚期 胃癌的
主要治疗方法之一。ECF方案是欧洲公认的进
展期胃癌化疗方案，但其不良反应较大。近年
来随着新药在胃癌治疗中的应用，如何合理的
联合应用这些药物以使其发挥最大的疗效并避
免其毒副作用成为目前的研究方向。第 3代铂
类药物奥沙利铂与顺铂相比，其抗肿瘤作用强，
而消化道反应及肾毒副作用低。奥沙利铂联合5
一 Fu及表柔吡星方案在国内外已应用于晚期胃
癌的治疗，得到良好效果。国内外均报道了奥
沙利铂治疗晚期 胃癌的临床研究结果，其 中
REAL2研究⋯中使用奥沙利铂代替顺铂的 EOF
方案由于疗效不劣于当时欧洲的标准方案 ECF
方案，而且明显降低顺铂所引起的毒副作用而
获得了广泛关注，但是由于中国胃癌患者对于
REAL2研究中标准的三药联合 EOF方案的耐受
性较差，所以标准的 EOF方案在中国很少应
用，本研究使用了改良的EOF方案，将 5．Fu由
原来的静脉输注21天改为静脉输注5天，我院
采用改良的EOF方案治疗晚期胃癌3O例，取得
了较好的疗效和安全性，现报道如下。
1 材料与方法
1．1 一般资料、入组标准和排除标准
2005年 10月 ～2008年 5月，共入组晚期
胃癌患者30例，男21例，女9例，初治 19例，
98 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 ONCOLOGY PROGRESS．Jan209．V01．7．No．1
复治 11例，所有患者均为由组织病理学证实的
胃腺癌，包括无法手术或术后复发转移的晚期
胃癌；年龄 30～75岁，中位年龄 56．5岁。所
有患者开始化疗前平均 KPS I>60分，预计生存
时间I>3个月；至少有 1个影像学检查显示的可
测量病灶；血常规中性粒细胞≥2．0×10 ／L，
血红蛋白≥80g／L，血小板 ≥80×10 ／L；肝功
能AST、ALT~<正常上限的2．5倍，心电图、肾
功能正常，无消化道大出血、穿孔、梗阻等严
重并发症；对蒽环类、5一Fu类过敏者不能入组；
肿瘤病灶最大直径≥10cm不能人组；合并其他
恶性肿瘤或其他脏器严重疾病者不能人组。3O
例患者中，低分化腺癌22例 (其中印戒细胞癌
5例)，中高分化腺癌7例，粘液腺癌 l例。3O
例患者均有可测量病灶，其中肝转移 3例，淋
巴结转移 12例，肺转移 1例，2个以上部位转
移 14例。胃癌原发病灶已经手术切除者 l7例，
原发病灶不能手术切除者 13例。一线化疗者
(初治)19例，二线及二线以上化疗者 (复治)
11例。
1．2 治疗方法
表柔吡星50rag／m 静脉注射 d1，奥沙利铂
(乐沙定)130 mg／in 静脉滴注 2小时d1，5．Fu
375～425 mg／(in ·d)d1～5静脉持续输注
120小时，每3周重复。为了避免发生奥沙利铂
特有的和寒冷刺激相关的急性神经毒性，患者
治疗 1周内避免一切冷刺激。
1．3 疗效评价
每2个疗程评价 1次疗效，按照世界卫生
组织 (WHO)标 准 评 价，分 为 完 全缓 解
(CR)、部分缓解 (PR)、稳定 (SD)和疾病
进展 (PD)。近期客观有效者为 CR+PR，有效
者在4周后确认。
1．4 毒副作用
治疗期间检测血常规、肝肾功能，记录和
观察不良反应。不良反应按照WHO标准分为0
～ Ⅳ度，其中Ⅲ和IV度为重度不良反应。
l2 结 果
2．1 疗效
所有 30例患者均至少完成 2个疗程的化
疗。在所有的患者中，CR 1例 (3．33％)，PR
12例 (40．00％)，SD 13例 (43．33％)，PD 4
例 (13．33％)。19例初治患者 中，CR l例
(5．26％)，PR 9例 (47．37％)，客观有效率
(CR +PR)52．63％ (10／19)，SD 8 例
(42．11％)，PD 1例 (5．26％)。11例复治患者
中，无CR患者，PR 3例 (27．27％)，SD 5例
(45．45％)，PD 3例 (27．27％)(表 1)。由于
样本例数较少，初治患者和复治患者的缓解率
没有统计学差别。
表1 患者缓解率与化疗史、手术史及转移部位等的关系
从结果来看，转移部位在 2个以上的同单
纯淋巴结转移在缓解率上没有差别，缓解率分
别为42．86％和41．67％。
其中33．33％的患者 (10例)KPS评分提
高 lO分以上，另有 16例化疗前 KPS评分即≥
8O分者化疗后KPS评分无下降。
2．2 毒副作用
30例患者平均接受4个疗程化疗 (2—8个
疗程)。有关血液毒副作用及非血液毒副作用详
见表 2。
接受改良EOF方案的患者主要不良反应为
血液学毒副作用、恶性呕吐和末梢神经感觉异
常，但多为 I～Ⅱ度。有 2例患者出现Ⅳ度白
0NCOLOGY PROGRESS，Jan 209，Vo1．7，No．1 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 99
细胞下降，1例出现Ⅳ度血小板下降，1例出现
Ⅳ度贫血。3例患者出现 I度肝功能异常，1例
出现 Ⅱ度肝功能异常。1例患者出现Ⅲ度肾功
能异常。
表2 化疗后主要毒副作用发生情况
在非血液学毒副作用中，最常见的为粘膜
炎、手足麻木、腹泻、恶心呕吐等症状。既往
文献中曾报导本方案有较高的静脉炎发生率，
但此次30例患者均采用深静脉置管 (颈静脉置
管或 PICC)，无患者发生静脉炎，说明本方案
引起的静脉炎可通过行深静脉置管预防。所有
患者均未出现心功能异常或新出现心律异常。
无化疗相关死亡。
在治疗中，主要的Ⅲ～Ⅳ度不良反应为：
中性粒细胞减少 33．3％ (10／30)，血小板减少
10％ (3／30)，贫血 13．33％ (4／30)，恶心呕吐
23．33％ (7／30)，REAL2研究中标准 EOF方案
的Ⅲ和Ⅳ度中性粒细胞减少 29．9％，与本研究
类似，标准 EOF方案中的Ⅲ和Ⅳ度血小板减少
4．3％，贫血6．5％，恶心呕吐 13．8％，略低于
本研究，但在本研究中没有观察到Ⅲ～Ⅳ度发
热性中性粒细胞减少及血栓栓塞等严重不良反
应，而REAL2研究中，发热性中性粒细胞减少
和血栓栓塞均为 8．5％。
3 讨 论
胃癌在我国的发病率很高，手术治疗是首
选治疗方法，但大部分患者诊断时已属于晚期。
对于失去手术机会及术后复发的晚期患者，进
行化疗的目的是控制病灶、减轻症状、改善生
活质量、延长生存期。2O世纪 8O年代，第 1代
标准治疗方案为 FAM方案 (5一Fu、多柔吡星、
丝裂霉素)[2 3。该方案最早报道的有效率高达
50％，但 随后 的众 多 研究 有 效率 均 低 于
20％ _3l4 J
， 且有较严重的延迟性和累积性骨髓抑
制，故现已较少应用。20世纪80年代后期，出
现了较多的第 2代化疗方案，如 EAP、ELF、
ECF等。但其疗效多难以被Ⅲ期研究重复，而
且其中EAP方案虽有效率较高，毒副作用却很
大；ELF方案毒副作用较轻，但疗效欠佳 。
仅 ECF方案的有效率被多个临床试验证实为
30％ ～40％ _2j
， 故其治疗在临床试验中常作为
对照方案，但仍有较严重的消化道、骨髓、肾
毒副作用，限制了临床应用。
近年来以第 3代铂类——奥沙利铂为主的
化疗方案已有应用于晚期胃癌治疗的报道，其
疗效达到 38％ ～43％l6' 。奥沙利铂与顺铂的
化学结构差异在于氨基被 1，2一二氨环己烷基
团所代替，故与顺铂的抗癌谱大不相同，与顺
铂无交叉耐药。其水溶性为顺铂的 8倍，以
DNA为作用靶点，与 DNA链上 G点共价结合，
形成链内和链间交联及 DNA蛋白交联，阻断
DNA复制和转录，造成细胞凋亡 J。奥沙利铂
的肾毒副作用、骨髓毒副作用均明显较顺铂为
轻，主要毒副作用为外周感觉神经异常，表现
为指 (趾)端或口周麻木，遇冷后加重。既往
文献报道其发生率随奥沙利铂的累积剂量增加
而增加，多于停药后 自行恢复 J。这些资料为
奥沙利铂取代顺铂应用于晚期胃癌的化疗提供
了依据。
此次 30例患者，CR1例 (3．33％)，PR12
例 (40．00％)，SD13例 (43．33％)，PD4例
(13．33％)，总有效率 (CR+PR)43．33％，
患者获益率 (CR+PR+SD)86．67％，与既往
报道结果相似 ，近期疗效满意。化疗后有相
当一部分患者 KPS评分获得提高 (33．33％)，
而治疗前 KPS评分较高的患者大部分 KPS评分
100 癌症进展杂志2009年 1月第 7卷第 1期 0NCOLOGY PROGRESS．Jan 2009，V01．7，N0．1
保持稳定，故本方案在改善生活质量方面效果
明显。
分析近期疗效与化疗史、手术史及转移部
位等的关系显示，初治患者有效率 (52．63％)
明显高于复治患者 (27．27％)，但是由于样本
量较少，没有统计学意义；曾手术切除原发灶
者较未手术者有效率高，PD患者也以未手术者
居多，单个部位转移者有效率亦较2个以上部
位转移者略高，故提示对于肿瘤负荷较小者化
疗有效率高。
该方案的毒副作用主要是骨髓抑制、恶心
呕吐、粘膜炎及神经毒副作用。在骨髓抑制方
面，中性粒细胞下降虽发生率较高 (9O％)，但
大多数为 I～Ⅱ度，且发生Ⅲ～Ⅳ度的患者经
G—CSF治疗、抗生素预防感染等积极治疗后均
可恢复，未发生化疗相关死亡。1例发生Ⅳ度
贫血的患者化疗开始前即有 Ⅱ度贫血，故考虑
与患者基础情况较差有关。1例发生 Ⅳ度血小
板下降者发生于第 8疗程化疗后，该患者6个
疗程后评价疗效为 PR，接近 CR，故之后又巩
固2个疗程，考虑其较严重的骨髓抑制与化疗
累积剂量较大有关。提示对于骨髓储备情况差
的患者要注意出现Ⅳ度骨髓抑制的可能，化疗
后需密切随访血常规，及时予以相应处理。既
往文献均未报道该方案有明显的肝、肾毒副作
用，本次 1例患者3个周期后出现 Ⅱ度肝功能
异常，1例2个周期后出现Ⅲ度肾功能异常。分
析原因，该例肝功能异常者有慢性乙型肝炎病
史 10余年，长期服拉米夫定抗病毒治疗，故考
虑肝毒副作用的发生与患者肝基础疾病有关，
且该患者经积极保肝、抗病毒治疗后肝功能恢
复正常，6个周期后评价疗效达到 CR，之后继
续巩固2个疗程，亦未再发生严重肝功能异常。
发生肾功能异常者化疗前即有腹腔、盆腔、腹
主动脉旁淋巴结广泛转移，肾功能异常需考虑
与肾后性因素有关。此2例肝肾功能异常患者
提示 EOF方案虽肝、肾毒副作用较小，但对于
有肝肾基础疾病者仍需注意，必要时及早采取
预防措施。神经毒副作用为奥沙利铂较特异的
毒副作用，我院对患者均进行化疗前宣教，告
知患者避免冷刺激，发生神经毒副作用后常规
予甲钴胺、呋喃硫胺等营养神经治疗，患者均
可耐受。其余如消化道反应、粘膜炎等毒副作
用，经应用5一羟色胺受体拮抗剂、粘膜保护剂
等对症治疗后均可缓解。
与REAL2研究 中标准的 EOF方案比较
发现，本研究中初治病例有效率 52．63％ (10／
19)，略高于 REAL2研究 中标准 EOF方案
42．4％的有效率。在治疗中，改良的EOF方案
和标准的EOF方案的Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少
发生率类似，标准 EOF方案中的Ⅲ～Ⅳ度血小
板减少、贫血、恶心呕吐，略低于本研究，但
在本研究中没有观察到Ⅲ～Ⅳ度发热性中性粒
细胞减少及血栓栓塞等严重不良反应，而 RE—
AL2研究 EOF组中，发热性中性粒细胞减少和
血栓栓塞均有一定程度的发生。对于上述不 良
反应的不同，可能和EOF的方案改良有一定关
系。本研究样本例数较少，而且东西方人种不
同，也可能是不良反应不同的重要原因，但本
研究证实，改 良的 EOF方案具有很好 的耐
受性。
综上所述，改良的EOF方案有效率较高，
改善生活质量效果满意，而其不良反应较轻，
绝大多数患者可耐受，值得临床进一步应用。
参 考 文 献
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