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10-A3.doc 128 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 非小细胞肺癌个体性化疗:从临床前到临床研究的启示 暨南大学附属第一医院肿瘤科  徐 萌   肺癌是人类发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,以铂类药物为基础的联合化疗是中晚期肺癌一线 治疗的金标准,在过去三十年中非小细胞肺癌的中位生存时间只延长了大约三个月,中晚期非小细胞肺 癌经验性化疗疗效停滞于平台期,致力于寻找各种敏感的化疗耐药分子标志具有广泛的临床应用前景。 分子生物学发展促进与化疗疗效相关的新靶标基因发现,靶向药物作用靶位及下游通路各成员是指导肿 瘤靶向治疗的靶标,例如 EGFR E19/E21 突变肺癌病人选择 TKI 抑制剂(易瑞沙,特罗凯);EGFR 无突变 但 高 表 达 肺 癌 病 人 选 择 抗 EGFR 抗 体 ( 爱 必 妥 , 帕 尼 单 抗 ) ; EGFR E20/KRAS/RAF/MEK/PI3K/AKT/mTOR 突变肺癌病人则以上药物无效,必须选用其他靶向药或治疗手段。   开展肺癌个体化化疗的前提与基础是必须进行相关分子靶标检测,即给适合的病人、在适合的时候、 予适合的化疗。DNA 修复相关基因的表达是指导肺癌个体化化疗的重要靶标。个体性化疗是根据肺癌患者 药理遗传学和基因组学特点,采用特异和最佳的化疗药物方案,提高化疗疗效,尽量降低化疗副反应, 最大延长患者生存期。国内外研究表明肺癌化疗耐药主要机制包括: (1)药理耐药 (pharmacological resistance):由机体对药物的影响所导致的耐药,如药物进入机体代谢增强或活化障碍、肿瘤血供不足,药 物组织穿透力差,导致细胞有效浓度降低;(2)生化耐药(biochemical resistance):肿瘤细胞的遗传性及生 化特性发生复杂的变化,致使细胞通过不同途径对药物产生耐药性;(3)凋亡耐药(apoptosis resistance):大 部分抗肿瘤药物引起细胞死亡是通过细胞凋亡,而促凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将相应 地导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性;(4)微环境耐药(microenvironment resistance):肿瘤细胞的存活和 生长有赖于器官微环境,器官微环境可以通过调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感 性。   许多基因与肺癌化疗药物疗效和毒副作用大小密切相关,如代谢酶基因、DNA 修复基因、细胞生长及 凋亡相关基因、耐药基因等。不同个体对同一种药物具有不同的反应,就是因为这些基因突变或以不同的 多态等位基因的形式出现的结果。编码药物代谢酶类的基因发生突变可能影响受药个体对特定药物的反应, 进而影响该个体使用该药物的有效性和安全性。比如细胞色素基因家族中的许多基因编码的代谢酶在许多 化疗药物的代谢中起重要的作用,基因的不同等位基因多态表达的酶活性的差异,导致个体间药物的有 效浓度和毒性差异很大。因此,深入地开展量体裁衣式的肺癌个体化化疗研究具有重要的临床意义。   一、错配切除修复酶ERCC1   ERCC1 是重要的 DNA 修复基因,它编码的蛋白质与 DNA连接酶Ⅲ相互作用,修复 DNA 单链断裂, 并与 DNA聚合酶 β 一起进行碱基切除修复。由于存在 SNP,不同个体的 XRCC1 活性不一样,这可能是 导致个体间修复能力差异的分子基础,从而影响铂类药物化疗的疗效。ERCC1 是核酸外切修复家族中重 要成员,编码 297 个氨基酸,定位于染色体 19q13.2,共有四种分子量的 mRNA,但只有 111kb 的 mRNA 表达出Mr 为 33000~36000 的蛋白时,才表现其功能是核苷酸切除修复 (NER)途径的关键基因,参与 DNA 链的切割和损伤识别,缺失有功能 ERCC1 的肿瘤细胞不能修复顺铂导致的 DNA 损伤, ERCC1mRNA 高表达和 ERCC1 的上调导致铂类药物的耐药。研究表明手术切除的中晚期非小细胞肺癌中 ERCC1 低表达接受吉西他滨和顺铂联合化疗后生存期明显延长,同时 ERCC1 表达阴性的肺癌患者接受 辅助性化疗显著受益。另外,进展期非小细胞肺癌中 ERCC1mRNA 低表达的患者中位生存期明显高于高 表达者,ERCC1 基因多态性与铂类高效有关,纯合子基因型对铂类的客观反应率明显好于杂合子基因 。 Soria 采用标准的免疫组化方法,检测国际肺癌临床试验(IALT)人组的 783 例手术切除的 NSCLC 患者肿 瘤组织中 ERCC1 的表达情况,结果显示,783 例中 761 例标本符合分析条件。335 例患者(44)的 ERCC1 阳性,含顺铂方案辅助化疗受益与 ERCC1状态有关(P<0.009)。ERCC1阴性的患者随机接受辅助化疗明 显延长生存时间,降低死亡风险。因此认为未接受化疗患者,ERCC1 表达水平与预后呈正相关,而接受 含铂类药物化疗患者,ERCC1 表达水平与预后呈负相关,NSCLC 根治术后肿瘤组织中 ERCC1 检测阴性 的患者可以从含顺铂的辅助化疗中明显获益。   研究已证实 ERCC1参与肺癌铂类化疗药物耐药发生,与肺癌疗效和生存期呈负相关,ERCC1阴性 者对含铂类化疗药的辅助化疗显示良好的获益率,ERCC1水平可作为铂类药物耐药的关键基因和接受含 129 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 铂方案治疗患者的独立预后因子。Tomoyoshi等最近研究发现 ERCC1 存在两种基因多态性(SNP): T19007C(rs11615),C8092A(rs3212986),C8092A 有两种多态亚型 CC(70%)和 CA(30%),T19007C 有三 种多态亚型,CC(45%),CT(48%),TT(7%)。在研究中分别探讨了两种基因类型的功能,C8092ACA型 的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)明显低于 C8092ACA型,T19007C 和 DFC 或者 OS 无关联性。ERCC1 C8092A 的基因多态性是影响 NSCLC 患者的预后因素,而与 ERCC1 和铂类敏感性无关联性。   二、错配修复控制基因hMSH2   错配修复是细胞纠正复制错误的重要手段,常出现在增生过程中,以维持基因的精确性。hMLH1 和 hMSH2 是主要的 DNA错配修复控制基因,其基因的蛋白产物功能是识别和修复错配 DNA.研究报道, MSH2 基因蛋白产物与顺铂损伤后 DNA 修复相关。Fouret等报告,MSH2蛋白表达可预测顺铂为主辅助 化疗非小细胞肺癌患者的生存获益,MSH2阴性或低表达者化疗更有效,若联合评价错配切除修复蛋白 (ERCC1),可达到更好的预测效果。研究者分析了 IALT 研究数据,并用免疫组化法检测肿瘤组织中 MSH2蛋白的表达情况,探讨其与生存的关系。结果显示,中位随访 7.5 年,共有 673 例患者可评估,其 中 257 例(38%)MSH2阳性,416 例(62%)阴性。在 MSH2 表达阴性患者中,化疗者的生存期较未化疗者长 (58 个月 vs. 42 个月,P=0.03),但在 MSH2 表达阳性患者中,化疗者无显著生存获益(P=0.48)。在对照组 中,与 MSH2 表达阴性的患者相比,MSH2 表达阳性者的校正死亡风险比为 0.66(P=0.01)。在 658 例有 ERCC1 表达数据的患者中,随MSH2 和 ERCC1 标志物阳性数量的增加,化疗获益呈下降趋势(P=0.01)。 在 MSH2 和 ERCC1均阴性患者中,与未接受化疗组相比,化疗可显著延长患者的生存期 21 个月(55 个 月 vs. 34 个月,P=0.01)。MSH2 可能与 ERCC1 联合作为预测 NSCLC 铂类药物化疗长期获益的预测指标。   三、微管蛋白β-tubulin   β-tubulin 表达与作用于微管类的药物化疗敏感性显著相关,在个体化疗方案制定中起重要作用。紫 杉类和长春碱类化疗药物通过微管蛋白的异二聚体成微管相互作用而发挥抗肿瘤有丝分裂疗效。β-butulin 的耐药机制与 β-tubulinIII 表达增加,微管的动态不稳定性增加,对紫杉醇不敏感有关,β-tubulinIII 的表 达程度影响肺癌对紫杉醇和长春瑞滨的敏感性,其过表达对紫杉醇和长春瑞滨低反率或者是生存期更短, 而在卡铂/长春瑞滨的方案可以得到最大的受益。研究发现紫杉醇耐药的肺癌患者中 β-tubulin 基因改变中 位生存期较无基因突变显著降低,因此可将 β-tubulin 基因突变作为紫杉醇类药物重要的耐药分子指标。 非小细胞肺癌中 β-tubulinIII 低表达者对紫杉醇敏感性较好,同时联合化疗反应率,肿瘤无进展时间和总 生存时间均与 β-tubulinIII 表达有关,大规模的随机临床试验已证实 β-tubulinIII 是总生存期和无进展生存 期一个独立的疗效预测指标和预后因子。另外,β-tubulinIII 和 ERCC1 的表达在患者预后方面存在相关性, 两者的阴性表达患者比两者阳性表达或其中一者的阳性表达患者无进展生存期和总生存期明显延长,β- tubulinIII 在预测无进展生存期有重要价值,而 ERCC1 在总生存期方面有更大的预测价值。   卡铂和紫杉醇联合化疗是最常用的晚期 NSCLC 的治疗方案,ERCC1 和铂类耐药相关,Tubulin-III 和紫杉醇耐药相关,通过评估 ERCC1 和 Tubulin-III 表达是否能预测复发的 NSCLC 病人用卡铂和紫杉醇 联合化疗后 PFS 和 OS。用免疫组化的方法检测两种蛋白的表达,免疫荧光法检测了 ERCC1阳性 20 人, Tubulin-III 阳性 16 人,ERCC1阴性有明显长的中位无进展生存期 (44W vs. 28W P=0.046),总生存期 (102W vs 56 W P=0.010),Tubulin-III 阴性患者有一个相对明显的中位无进展生存期 (40W vs 35W P=0.031),但总生存期相对阳性患者无意义(78W vs. 57W P=0.087)。ERCC1 和 Tubulin-III两者都是阴性有 一个相对于其中一项阳性的患者有更长的 PFS(P=0.036)和 OS(P=0.015)。多因素分析表明 Tubulin-III阴性 是一个重要价值的 PFS预测因子,ERCC1阴性在预测总生存期方面有更大的预测作用。回顾性分析表明, 在接受NSCLC 根治术后复发用卡铂和紫杉醇化疗,检测 ERCC1 和 Tubulin-III 是一个有用的预测因子, 可以作为个体化化疗的重要参考。Reiman等采用免疫组化技术对其中 265 例患者 β 微管蛋白 III 的表达进 行了检测。研究者根据肿瘤细胞 β 微管蛋白 III染色强度和数目将患者分为高表达患者和低表达患者。在单 独手术组中,与 β 微管蛋白 III 低表达者相比,高表达者的无复发生存期和生存期更短。而在手术+辅助化疗 (长春瑞滨+顺铂)组中,低表达者与高表达者相似。辅助化疗可显著改善 β 微管蛋白 III 高表达患者无复发 生存期,但不能改善低表达者无复发生存期。   四、核糖核苷还原酶RRM1 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 130   RRM1 基因编码核糖核苷酸还原酶的调控亚基,也是吉西他滨的分子靶点。经吉西他滨长时间处理 的细胞系的 RRM1 表达水平会增高,在接受吉西他滨治疗的患者中,RRM1 表达水平低的患者较高表达 的患者有较长的生存期。研究结果充分表明肿瘤组织 RRM1 的表达水平是疾病对吉西他滨/铂类化疗的反 应的主要预测指标。ERCC1 的表达也有预测作用,但较 RRM1弱。DNA 修复基因的表达状况可作为肺癌 化疗的相对完整的预测因子。RRM1 是 DNA 合成途径中的限速酶,使核苷酸二磷酸盐转变为脱氧核苷酸 二磷酸盐,从而在 DNA 合成和修复中发挥重要作用,并参与吉西他滨的代谢途径,通过微阵列分析发 现吉西他滨耐药患者中 RRM1 高表达,并证实吉西他滨耐药患者中 RRM1 的关键靶点同时对铂类药物治 疗亦有影响。RRM1 mRNA 表达是预测吉西他滨/顺铂治疗后生存期的关键指标,低 RRM1 mRNA水平的 肺癌患者对吉西他滨和顺铂敏感性相对较高,中位生存期延长,而高 RRM1 表达患者药效性和中位生存 期明显下降。因而 RRM1 mRNA 表达水平可以而且应该用于进行个体化化疗。   RRM1 和 ERCC1 的 mRNA 表达水平有很强的相关性,在吉西他滨/顺铂治疗组中,RRM1 mRNA 表 达水平低的患者的中位生存期显著长于表达水平高的患者[13.7 vs 3.6 个月;95%置信区间(CI),9.6~17.8 个月;P=0.009]。RRM1 和 ERCC1 mRNA 表达水平均低的患者的中位生存期也显著长于两者均高表达的 患者(6.8 个月;95% CI,2.6~11.1 个月;P=0.016)。RRM1 mRNA 表达是预测吉西他滨/顺铂治疗后生存期 的关键指标。RRM1 mRNA 表达水平检测可以应该用于进行个性化化疗。由于 RRM1 和 ERCC 是靶向化疗 的敏感性分子指标。可根据基因表达高低选择个体化疗方案,RRM1 高表达者建议避免使用吉西他滨, ERCC1 阴性者可考虑使用铂类药物治疗,可根据下列四种表达情况知道临床化疗:① ERCC1(+ +)/RRM1(±) 多选择紫杉醇/吉西他滨化疗方案;② ERCC1(+)/RRM1(+)可选择长春瑞滨/紫杉醇方案; ③ ERCC1(-)/RRM1(±)可选择铂类/吉西他滨方案;④ ERCC1(-)/RRM1(++)可选择铂类/紫杉醇方案,为制 定肺癌个体化疗方案提供重要指导。   五、胸苷酸合成酶TS   培美曲塞是一个叶酸和其他抗代谢物的类似体,其独特之处在于含有一个以 6-5融合的吡咯嘧啶结 构的核心基团,能同时抑制多种叶酸依赖性酶,其中最重要的是 TS、DHFR 和 GARFT 三种。TS 是一个重 要的 DNA 合成关键酶,它的作用在于限制制造 DNA 合成所需要的胸腺嘧啶核苷酸生成速度。由于培美 曲塞在 NSCLC 一线、二线及维持治疗中获得了广泛的应用,用 TS 为分子标志物的临床研究越来越多, Scagliotti 指出 TS mRNA 表达与疗效密切相关,一项 III 期多中心随机临床对照研究(ITACA),以观察 ERCC1、RRM1 和 TS 对化疗的指导作用。TS 在不同组织学类型NSCLC 中的表达也有所不同。研究表明未 经治疗鳞癌患者的 TS mRNA 与蛋白水平的表达明显高于腺癌患者,mRNA 与蛋白水平间存在高相关性, TS 高表达还出现在高分化肿瘤。有临床前研究已经显示 TS 表达与培美曲塞的敏感性相关,即 TS 表达越 高,培美曲塞的敏感性越低。Yasushi 研究 116 例 I-IIIA 期的 NSCLC 患者,采用 Taqman 反转录 PCR(RT- PCR)法检测肿瘤内胸苷酸合成酶(TS)和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的表达水平,以阐明这两个基因的表达水 平与 5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗 NSCLC 疗效之间的相关性。术后只接受 5-FU 治疗的患者组成 5-FU 治疗组 (n=30),只接受手术治疗的患者组成对照组 (n=86)。根据 TS 和 DPDmRNA 水平的均值进行区分, DPDmRNA 低表达的患者接受 5-FU 治疗的预后明显优于没有接受辅助化疗(P=0.041)。此外,在 5-FU 治 疗组中,TS 和 DPDmRNA均低表达的 10 例患者尚无任何复发征兆,而 20 例 TS 或 DPDmRNA 高表达的 患者中有 8 例术后发生了远处转移。定量检测 TS 和 DPDmRNA 表达水平可以用于预测 NSCLC 患者术后 5-FU 治疗的疗效。TS mRNA 表达水平与 NSCLC 无疾病生存期显著相关。   六、微小RNA miRNA   miRNA 是生物体内源长度约为 20~23 个核苷酸的非编码小 RNA,通过与靶 mRNA 的互补配对而在 转录后水平上对基因的表达进行负调控,导致 mRNA 的降解或翻译抑制。千种 miRNA 存在于多细胞真核 生物中,进化上高度保守。分析miRNA 表达能预测 NSCLC 的临床效果,利用实时 RT-PCR 手段,研究人 员获得 112 例 NSCLC miRNA 表达数据。通过 Cox模型(Cox regression)和风险评分(risk-score)分析,发现 5 个预测 NSCLC 治疗效果的 miRNA信号。带有这些miRNA信号的高风险基数的病人相对于风险基数低的 病人,化疗效果较差。这些miRNA 中包括 miR-17-5p、miR-20a、miR-21、miR-92、miR-106a 和 miR-155。而 对于编码蛋白的肿瘤抑制子(protein-coding tumor suppressors)和致癌基因,mi RNAs 差异表达作用的靶目 标会大量富集,其中得到证实的是肿瘤抑制子 RB1(Retinoblastoma 1)和 TGFBR2 (transforming growth 131 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) factor, beta receptor II)。此类 miRNA信号是 NSCLC 病患癌症复发和存活的独立预测因子。   七、MDR基因   肺癌对化疗的反应性因组织类型而异,MDR1 与肺癌愈后不佳有关,MDR1 因素造成的耐药细胞系 在化疗期间扩增而减少药敏细胞,大多数转移的非小细胞肺癌对顺铂、卡铂、VP-16 的化疗方案反应率低。 研究表明 MDR1 基因的表达与肺癌的获得性多药耐药和预后不良反应相关,在未治疗的非小细胞肺癌 MDR1呈低表达,多程化疗的 MDR1 基因表达升高,复发者呈高表达。在肺癌尽管耐药发生率很高,P- 糖蛋白表达却较低,提示有其他的耐药机制参与,MRP 分子在非小细胞肺癌的 MDR 中扮演重要角色。 我们检测发现在术前未接受化疗的肺癌中,MRP 基因表达阳性率 71.9%,初治肺癌有 MRP 基因高表 达,提示大部分肺癌中先天存在原发性耐药,MRP 分子在肺癌的 MDR 中扮演重要角色。MRP 与肺癌 先天性多药耐药相关,主要介导肺癌细胞对长春花碱类,足叶乙甙和抗生素类化疗药耐药,若MRP 基 因表达阳性,应尽量避免应用该类药物。   八、TopoⅡ和GST酶系统   DNA拓扑异构酶 I(DNATopoII)通过催化 DNA双链的断裂而改变空间结构,降低 ATP 与酶结合的能 力,影响染色体分离、基因重组和转录及 DNA损伤与修复,其效能大于 DNA拓扑异构酶 I。TopoⅡ既是 某些细胞毒药物作用靶点,又是 MDR 的重要靶酶,介导多种化疗药物的 MDR。由于肿瘤细胞具有快速 增殖的特性,其 TopoII 的含量及活性远远高于正常体细胞,因而抑制 TopoII 活性能阻止肿瘤细胞快速生 长增殖,进而杀死肿瘤细胞。除此之外,TopoII 抑制剂也可通过增加裂解复合物的稳定性来影响癌细胞 的增殖,造成细胞凋亡。虽然它们的作用机制不尽相同,但都是以在细胞生命过程中起重要作用的 TopoII 为作用靶点。故肿瘤对此类化疗药物的敏感性取决于 TopoII 的水平,高水平的 TopoII 表达是药敏 的基础,TopoII水平下降,肿瘤对化疗药物的敏感性下降,耐药性增高。临床实验显示 GST阳性表达和 顺铂、阿霉素耐药相关,但与丝裂霉素和长春新碱耐药的关系不明显。GST 的过表达通常与 MDR1 表达增 加相关,GST 可协助其底物通过药物排流泵。对耐顺铂的肺癌细胞的研究中发现,细胞质内的谷胱甘肽 和过氧化氢酶含量增高,但抑制过氧化氢酶后药物敏感性无明显提高,而抑制谷胱甘肽后药物敏感性明 显提高。在研究化疗前后肺癌细胞耐药情况时发现,化疗后株与化疗前株相比,对阿霉素的耐药性增加 3 倍,对顺铂的耐药性增加 2.7倍,但未见MDR1 基因表达,而 GST水平明显升高,说明其化疗耐药性与 GST 活性有关。   九、凋亡信号通路   MDR1编码的 P-糖蛋白除经典的化疗药物排除泵功能外,尚具有对 Caspase依赖的凋亡途径保护的 作用,其抗凋亡的机制可能是 P-糖蛋白使细胞内碱化,诱导一种新的 Na+和 Cl-依赖跨膜 H+转运,导致 细胞内 pH值增加,使 Caspase处于失活状态,从而对 Caspase依赖的细胞凋亡具有保护作用。半胱氨酸 酶 Caspase家族是直接导致细胞解体的蛋白酶系统,在线粒体凋亡调控机制中处于核心地位。Caspase-3 主要的底物是聚腺苷二磷酸核苷聚合酶(PARP),可将 116kDa 的完整 PARP裂解成大小两个片段,PARP 与 DNA 修复和基因完整性监护有关,能结合到损伤的单链或双链 DNA 上并激活,利用 NAD 为底物, 不停将 ADP共价联到核蛋白,以修复 DNA损伤,断裂片段催化活性要比完整的 PARP全酶低得多,结 果使 PARP负调控的核酸内切酶活性增高,裂解核小体间的 DNA 引起细胞凋亡。抑制 PARP 可导致细胞 内单链DNA断裂的积聚,导致复制叉处双链DNA断裂。正常情况下细胞内的另外一套修复系统,即无 差错同源重组双链DNA 修复系统,可对复制叉处双链DNA 的断裂进行修复。该系统的主要成员即为抑 癌基因 BRCA1 和 BRCA2。若生殖细胞在 BRCA1 或 BRCA2 的一个等位基因发生突变,则该个体患肿瘤 风险增加,一旦另一个等位基因发生突变,则无差错同源重组双链 DNA 修复系统功能下降,细胞发生 突变的几率明显增加,很有可能转化为肿瘤细胞。若给予这些细胞 PARP 抑制剂,根据合成致死理论,这 些细胞将死亡,而正常细胞却不受影响。在体外试验中,BRCA1 或 BRCA2 突变的细胞对 PARP 抑制剂 的敏感性是正常细胞的 1000倍。英国癌症研究所 PARP 抑制剂的Ⅰ期临床研究,共入组 60名晚期实体瘤 患者。结果显示在可评估的 BRCA1 或 BRCA2 突变的 19 例患者中,服用 PARP 抑制剂后都有效。其中 12 例(63%)的疗效得到影像学、肿瘤标志物或肿瘤稳定期的证实。 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 132   通过开展全面肺癌个体化化疗相关靶标检测技术和评价的规范化研究,尽早确立肺癌患者耐药分子 标志基因与疗效内在明确关系,根据肺癌患者化疗耐药分子标志,指导并准确选择和制定个体性化疗方 案,有望最终大幅提高 NSCLC 疗效和生存质量,实现肺癌个体化性化疗的新飞跃。 参 考 文 献 [1] Ullah, M.F. 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