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82 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009)
大肠癌肝转移的治疗思考
复旦大学肿瘤医院大肠外科 蔡三军
一、概述
结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，根据 WHO 报告：2002 年结直肠癌新发病例 102.3 万，死亡 52.9
万。在欧美发达国家其发病率和死亡率均居第 3 位。我国目前的结直肠癌发病率位居第 4 位。
结直肠癌是非常发生容易肝转移的肿瘤。国际上一般在临床诊断结直肠肿瘤时约 15%~25%同时合并
有肝转移情况，在复发转移的患者中肝转移检出率可高达 60%以上。我国在上世纪 80 年代多数报道同时
肝转移率在 5%左右，近年在临床上肠癌发生肝转移的机率明显增高，复旦肿瘤医院的一组报道结直肠同
时发生肝转移情况达 10.4%，有明显升高。由于篇幅关系本文重点探讨大肠癌肝转移的外科治疗和化学治
疗。
二、大肠癌肝转移的外科治疗
(一) 外科治疗的现状
50 年前 Lortat-Jacob 首次进行了肝转移灶病例的肝右叶切除手术。但是大肠癌肝转移得外科治疗的发
展在上世纪 80 年代，随着外科技术和技巧的发展，以 Giacchetti[1]和 Adam[2]等为代表的努力使肝转移灶
的手术切除取得较大的进展；1988 年欧洲肝转移登记处报告的 859 例肝转移得 5 年生存率为 33%，确立
了外科切除肝转移的治疗地位。近年已经有许多大宗病例的研究报道，肝转移灶切除后的 5 年生存率在
23%~41%之间，而未手术病例鲜有活过 3 年者。国际临床治疗的实践已经证明了：手术是转移性大肠癌
唯一可能获得治愈的手段。因此积极争取肝转移灶的切除成为肿瘤治疗医生尽力争取的最重要目标。
除了肝转移手术的效果以外，肝外科手术的安全性也是我们需要认真关注的重点。上世纪 70 年代
Fortner 的肝切除死亡率高达 17.3%，但随着多方面进步及经验的增多，手术死亡率迅速下降，至 90 年代
的多个大组报道肝转移切除的死亡率均小于 5%，多在 2%左右，手术并发症也有了明显的下降，这也是
使得肝转移的外科治疗获得发展的重要基础。
(二) 肝转移的外科治疗适应症
随着临床实践认识的发展，大肠癌肝转移的外科治疗的适应症也有了很大的变化。传统的肝切除适
应症有多种标准，总体来说主要有：原发灶治愈性切除、无肝外病变、小于 4 个转移灶、肝门淋巴结转移、
大于 1CM 以上无瘤切缘、肿瘤累及门静脉及肝静脉主要分支、保留肝大于 30%原肝体积等。但近 20 年来
的实践使得对上述标准有了新的认识。如同时合并肝肺转移可以分期行转移灶切除术；大于 4 个转移灶
的切除术，虽然生存率小于 4 个以下者，但也可获得 20%以上的 5 年生存率；对有肝门淋巴结转移者，
Jack[3]的一组研究：有肝门淋巴结转移者生存低于物肝门转移者，但也获得 19%的 3 年生存率；关于切
缘 Elias[4]的一组研究：大于和小于 1CM 切缘的二组 5 年生存率相近；最近 Adam 的研究显示：400余例
患者中 R0 和 R1 切除的二组患者 5 年生存率无统计学意义差别；同时在 Pawlik 的研究也得到近似的结果。
以上的多个研究使得对大肠癌肝转移的外科切除的适应症标准构成了挑战，使得更多的患者获得了治愈
的机会。目前对大肠癌肝转移切除共识为：在原发灶控制后，肝切除后保留 30%以上正常肝组织作为肝
转移灶的切除标准。
(三) 大肠癌同期肝转移的切除
大肠癌在诊断原发灶时有 10%~25%同时合并转移灶，国内报道多在 5%~12%之间。对于同期肝转移
的处理有原发灶转移灶同期切除和分期切除二种。到目前为止尚无真正的临床研究证明分期或同期的优
劣，NCCN指南认为二者均是可选择的方式。选择的依据主要是：二者切除的复杂程度、术野暴露、伴发
症、手术者经验。同期切除的优点是：一期手术完成，避免二次手术的心理、生理负担，避免漏掉二次手
术切除窗。同期切除的缺点是：手术风险明显加大，呈 1+1 大于 2 的风险机率；不同部位切除切口暴露
困难，对于需不同切口、高龄或有合并症的患者不合适。至于手术窗丧失的问题，多数学者认为：如果在
手术间 2~3月间歇期新辅助化疗中肿瘤不能控制，手术切除的价值也意义不大。值得注意的是进行同期
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切除的原则是：手术先切除肝转移灶，再切除原发灶较符合无菌原则和无瘤原则。分期肝转移灶切除较
适于：原发灶与转移灶不再同一手术区，或高龄有合并症患者，手术安全性好，切除规范性好；同时给
与新辅助化疗可能对切除及以后疗效有帮助。缺点的是需要二次手术。因此综合考虑上述因素，不是以技
术可行性而是以病人综合状况为依据来合理选择同期或分期切除肝转移灶。
三、大肠癌肝转移的新辅助化疗
大肠癌肝转移外科治疗的巨大进步，使得相关学者提出了： (1)提高切除率的问题，通过以上的分析
我们看到了手术适应症的扩大，使一部分患者得到生存的机会； (2)使不能切除转移灶转换为可切除。上
世纪 90 年代大肠癌化疗药物的发展及分子靶像治疗药物的发展为我们提供了巨大的空间，Oncosurge概
念的提出使新辅助化疗在大肠癌肝转移的治疗中开辟了新的天地。NCCN 对可切除的肝转移的术前化疗
称为新辅助化疗；而不能切除的肝转移经化疗后转移灶可切除的术前化疗称为转化性化疗。
(一) 新辅助化疗与可切除肝转移
对于可切除肝转移患者，究竟是直接手术还是新辅助化疗后手术？EORTC 40983试验[5]的设计正是
试图回答这一问题。该研究入组 364 例结直肠癌肝转移患者随机分为单独手术组(n=182)和术前化疗组(6
个疗程 FOLFOX4 新辅助化疗+手术+6 个疗程 FOLFOX4辅助化疗，n=182)，入组患者均存在 1~4 个可以
切除的肝转移病灶并排除肝外转移。试验结果：接受术前化疗组相对单独手术组患者 3 年无疾病进展生
存提高 8.1%(P=0.041)；接受手术切除人群中术前化疗相比单独手术 3 年无疾病进展生存提高 9.2%
(P=0.025)。该研究显示术前接受化疗不影响肝转移手术切除率，同时术前新辅助化疗能减少疾病进展发
生的风险。该研究提示了新辅助化疗的价值，可以杀灭微转移病灶、检测肿瘤对化疗敏感性、避免早期局
部复发。
(二) 联合化疗在大肠癌肝转移治疗中的价值
以乐沙定为主的联合化疗在大肠癌肝转移治疗中起到了开创性的作用，引领了大肠癌肝转移新辅助
化疗的进步。1999 年 Giacchetti[6]；首先总结了 151 例初期无法手术切除肝转移灶的患者，通过含乐沙定
的化疗，其中 77 例由不可切除变为可切除，接受二次手术，这些患者，5 年生存率达到 50%；2001 年
Adam[7]首次大组报道了 Folfox 在肝转移治疗中的价值，使 14%的不可切除的肝转移获得了切除，同样获
得 35%的 5 年生存率。随后的研究由于入组的标准不同和医院医生的不同肝转移的切除率有所不同，切
除率不同，但以 Folfox 为主的新辅助化疗在肠癌肝转移的价值得到国际的公认，使不可切除的肝转移灶
的化疗后切除率为 13%~58%，成为标准治疗方案之一。
以乐沙定为主的转化性化疗的研究结果，带动了以联合 CPT-11 为主的转化性化疗研究，随后也同
样取得良好的结果。Pazzo[8]等报道的 Folfiri 转化性化疗使 32.5%的不可切除肝转移转为可切除，另有多组
报道肝转移灶切除率从 9%~33%，成为不能切除肝转移治疗的主要方案。
近年开展的三药联合化疗 (Folfoxiri)已经显现更好的有效率和转移灶切除率值得引起重视 。
Falcone(JCO 2007)的报道的三期临床显示：三药联合可以显著提高有效率、PFS、OS，同时对于肝转移患
者来讲，可以显著提高 R0 切除率，达到 36%。三药联合在疗效上是优于 FOLFIRI 方案，特别是肝转移的
切除率上，可以提高 R0 切除率。Masi 的研究显示同样结果，化疗有效率为 72%，治愈性切除率达 25%。
需要注意的是相对较高的付作用。
(三) 联合化疗结合靶像药物治疗在肠癌肝转移治疗主的应用
靶像治疗药物结合化疗在晚期肠癌治疗价值的肯定，使得近年开始了联合化疗结合靶像治疗在新辅
助化疗中的研究，并取得了较好的结果。
西妥昔单抗与 Folfox或 Folfiri 方案的结合应用于晚期大肠癌，对于 K-ras野生型患者缓解率均明显
高于单纯化疗，如 OPUS 研究缓解率分别为 37%和 61%；CRYSTAL 研究分别为 43%与 61%，差别有统
计学意义。我们知道缓解率与切除率密切相关，二组结合西妥昔单抗治疗组肝转移 R0 切除率均明显提高，
获得统计学意义差别。
贝伐单抗与 Folfox 方案结合的 NO16966 研究显示肿瘤缓解率未见提高；Saltz 报道结合贝伐单抗与
Folfox 增加了肝转移的切除率从 6.1%提高到 8.4%，但未达到差别的显著性。贝伐单抗结合化疗术前或术
后应用的安全性尚未有肯定的结论，二组涉及 1131 例患者的临床研究：结合贝伐单抗的化疗期间手术
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增加术后并发症，但未达统计学意义差别；术前应用时伤口愈合并发症很低。专家共识是：贝伐单抗治
疗与择期手术的间隔应大于 6周。
(四) 新辅助化疗的毒副作用
全身化疗除了可以引起常见的血液系统和消化系统毒副作用外，与肝转移手术相关的肝脏损害近年
得到重视。不同化疗药物所造成的肝脏毒性有所偏重，一般在化疗 6 个疗程后开始出现。奥沙利铂为主的
化疗为“蓝色肝” (Blue Liver)，表现为肝窦状隙扩张，约 18.9%；伊立替康为主的化疗为“黄色
肝”(Yellow Liver)，脂肪性肝炎，约占 20.2%。蓝肝和黄肝均可增加手术并发症，但脂肪性肝炎增加手术
和肝功能衰竭为主的围手术期死亡，而蓝肝未见增加手术相关死亡[9]。
为了尽可能减少化疗引发的肝损伤，目前建议术前化疗过程中肿瘤内科医生应与外科医生及时沟通
协作，密切监测患者病灶大小，在患者病灶可切除后尽快进行手术治疗。通常术前化疗时间以不超过 3~4
个月为佳。
(五) 大肠癌肝转移的辅助化疗
在转移灶手术切除后是否要进行辅助化疗目前尚无定论。小部分研究结果显示术后化疗能降低复发
风险，Portier[10]等人对 173 例肝转移彻底切除术后患者随机分为 6 个月观察组和 6 个月 5-FU/LV辅助化
疗组。观察组和辅助化疗组 5 年生存率分别为 41%和 51%，未达到统计学差异(P=0.13)，但生存率有差异
虽然目前缺乏确凿的研究证据，对于 R0 切除术后患者仍建议予以一定疗程的有效全身化疗，以提高杀
灭残留的微转移病灶可能性。肝转移 R0 切除术后患者的化疗方案目前主要参照术后辅助化疗。
(六) 大肠癌肝转移新辅助化疗的选择及注意点
最近欧洲肠癌肝转移治疗组提出肝转移的新分期，将肝转移分为：M1a 肝转移灶可切除；M1b 肝转
移灶潜在可切除，是指转移灶较大，多发或与大血管关系密切等，实施直接切除困难，可能经过有效的
新辅助化疗缩小肿瘤后再进行切除手术；M1c 是指转移灶二叶多发巨大即使其他方式处理后也无切除可
能的一类。这里需要提请注意的是可切除与否没有统一标准，在不同的医院和医生间有较大的不同，目
前多根据多学科及专科医生讨论的结果为依据。依据以上分期进行新辅助化疗的选择具有较大临床价值，
这种分期对肝转移的处理具有重要意义：(1)对于 M1a 患者，有条件者，争取新辅助化疗后再手术，以
了解化疗药物敏感性，提高治疗效果；也可以选择直接手术治疗。(2)对于 M1b 患者要积极采取最有效的
新辅助化疗方案，获得最大缓解率，增加肿瘤切除率，如 Folfoxiri或联合化疗结合西妥昔单抗。(3)对于
M1c 患者可采用规范的一、二线化疗进行处理。
在新辅助化疗中以下几点也值得注意：(1)FOLFOX 和 FOLFIRI 方案均应用于转换性化疗，两者孰
优孰劣尚未定论。2005 年 ASCO会议上 III 期 GOIM 研究[11]和 2004 年 GERCOR 研究[12]中比较 FOLFIRI 和
FOLFOX 治疗晚期肝转移患者的疗效和肝肿瘤切除率，发现两方案在疗效和 R0 手术切除率并无差异，
但考虑相对有效率和毒副作用，Folfox略优于 Folfiri。(2)在化疗的基础上，加用生物靶向药物，在目前公
布的大型临床研究中，提高肝转移切除率最高不到 10%，与传统的化疗方案相比，有优势但并不明显，
考虑到效益，较适用于 M1b 患者。(3)新辅助化疗需要内科与外科医生的紧密配合。化疗至肿瘤缩小到什
么时候手术已逐渐明确：肝转移灶缩小至可切除即及时切除，千万不要过分化疗，造成严重化疗毒副作
用至无法手术或肿瘤过分缩小至切除无法正确确定肿瘤边界。 (4)对于新辅助化疗后达到影像学完全缓解
患者是否还要进行手术治疗也有了基本共识。Benoist 等[13]报道 66 例在新辅助化疗后影像学显示转移灶完
全消失，手术中发现有 20 例患者肉眼可见肿瘤病灶。其他 46 例肉眼未见肿瘤残留患者中，对 15 例肉眼
不可见患者术后切除标本显示 12 处(80%)存在肿瘤，31 例未行手术切除者中 23 例(74%)之后 1 年内出现
原位复发。该研究表明影像学上的完全缓解并不能代表病理完全缓解，对于这部分患者进行手术切除仍
然是有必要的。(5)对于新辅助化疗致肿瘤缩小或影像学完全缓解患者的手术切除范围该如何确定，目前
尚无相关明确报道和衡量标准，值得研究。
四、小结
大肠癌肝转移治疗原则逐渐清晰起来，总结起来主要有以下几点：(1)能切除的积极切除；(2)不能切
除的争取化疗后切除；(3)潜在可切除者争取采用最积极新辅助化疗；(4)新辅助化疗至肿瘤可切除时就切
除；(5)肝转移灶切除后如肝内复发，可切除的争取再切除。
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参 考 文 献
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直肠癌多学科综合治疗模式简介
北京大学临床肿瘤学院胃肠外科II 顾 晋
直肠癌在我国呈上升趋势，治疗效果不满意。随着科学技术的进步，新的诊断和治疗手段的出现，
包括了应用磁共振对直肠癌病人的术前精确分期，新的化学药物和靶向药物的研发，新型的三维适型放
疗技术的发展，外科吻合技术以及微创外科技术的进步，已经使直肠癌的治疗有了较大的发展；治疗效
果也有了不同程度的提高。除此之外，对直肠癌的综合治疗模式的变化，特别是临床多学科综合治疗团
队(Multidisciplinary Team)的出现，在治疗观念方面发生了巨大的变化。在国际上，欧美和一些发达国家，
MDT用于直肠癌的治疗已经成为各种大型综合医院和肿瘤专科医院治疗的固定模式。长期以来，外科医
生一直认为是结直肠癌治疗的主体，现代肿瘤学对外科医生提出了新的更高的要求。随着医学专业的划
分，越来越多的学科依照疾病本身的规律进行了更加细致的专业划分。在直肠癌的治疗中，外科医生独
当天下的时代已经过去了，现代结直肠癌的治疗更加依靠包括医学影像科，肿瘤内科，放疗科，病理科
等多个工作团队共同完成。于是，多学科团队的工作模式应运而生。
一、MDT的概念
MDT 是指临床多学科工作团队。通常是两个以上的相关学科，组成固定的工作组，针对某种疾病进
行定期定时的临床讨论会，提出临床治疗方案。MDT通常指由来自两个以上相关学科，一般包括多个学
科的专家，形成相对固定的专家组，针对某一器官或系统疾病，通过定期、定时、定址的会议，提出诊疗
意见的临床治疗模式。
二、MDT的现状
MDT在国外的大型医院已经成为疾病治疗的重要模式。美国和其他国家一些重要的肿瘤治疗中心，
均建立了MDT治疗工作模式。在英国，国家健康保险计划(the NHS Cancer Plan)[1]已经把直肠癌MDT的治
疗模式列入其中。德国、英国、法国、瑞士及意大利等医疗中心相对集中的国家，MDT模式已经成为医院医
疗体系的重要组成部分。针对直肠癌的多学科综合治疗在国际上非常普遍。
著名英国前皇家结直肠外科学会主席BILL HEALD教授1982年提出了著名的全直肠系膜切除手术，
(total mesorectal excision, TME)后，积极倡导临床多学科综合治疗。2000年他和同事们创建了The Pelican
Cancer Foundation，旨在欧洲推广直肠癌的手术技术，逐渐形成了全国范围内的TME-MDT推广项目 。
2003年Mike Richards教授主持英国的国家癌症指导TME-MDT发展项目指南(multidisciplinary National
MDT-TME Development Programme by the National Cancer Director) 对直肠癌的多学科综合治疗从国家层
面给予指导[2]。
三、MDT的组成及工作模式
MDT 是指临床多个学科的(两个以上的学科，针对一个临床疾病开展的以重点商讨病人在疾病诊断
和治疗中的问题。通过多学科的讨论会议，制定出最合理的治疗方案。由于单一学科治疗无法满足患者整
个治疗阶段的需求，单纯的综合治疗体系无法为患者提供全方位的诊疗策略。而且，随着科学技术的进
步，临床学科逐渐分化，专业化的程度更加突出，各个学科之间的发展和技术进步，常常是其他学科难
以了解的。通过多学科的讨论会议，定时定点地根据临床上需要综合治疗的病人实际情况，适时地最大
限度地发挥多学科的学术优势。MDT 的成员在工作中是完全平等的，针对临床病例实际情况，结合本专
业的临床经验，参照循证医学的证据，开展临床病例讨论，就单个病人的诊断和治疗提出最佳的方案。
现代肿瘤专科医院的治疗模式中，大多涵盖了 MDT 的工作模式。其中，MDT包含了多学科单病种门诊
和固定的多学科查房。包括了多个学科的专家对一个初诊的病人进行临床会诊，结合各种相应的检查资
料得出相对正确的临床诊断。
四、北京大学临床肿瘤学院结直肠癌多学科MDT工作模式简介
...
