新型抗肿瘤药埃坡霉素的临床研究进展.pdf

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新型抗肿瘤药埃坡霉素的临床研究进展.pdf 综 述 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 l期 ONCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,V01.7,No.1 }综 述 { 新型抗肿瘤药埃坡霉素的临床研究进展 孙明媛 张 频 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院内科,北京 100021 摘要 埃坡霉素 (epothilones)是一类非紫杉烷类促微管蛋白聚合剂,其作用机制与紫杉醇 相似,但结构完全不同,临床前研究结果显示其细胞毒活性较紫杉醇强,对紫杉类耐药的细胞株 和小鼠肿瘤移植模型显示出较强的抗肿瘤活性。近来合成或半合成了很多埃坡霉素类似物,目前 已进入临床抗肿瘤治疗研究的埃坡霉素类似物主要有 ixabepilone、patupilone、BMS一310705、ZK — EPO、KOS一862及 KOS一1584。现有的临床研究结果提示部分接受过紫杉类药物治疗的晚期乳 腺癌、卵巢癌、膀胱癌或非小细胞肺癌患者埃坡霉素治疗有效。本文就埃坡霉素的化学结构,作 用机制、药理活性及毒副作用等临床研究的进展进行 了回顾和综述。 关键词 埃坡霉素类似物 微管蛋白 最大耐受剂量 剂量限制性毒副作用 中图分类号 R730.53 文献标识码 A Advances in clinical research of epothilones and related analogs Mingyuan Zhang Pin Department of Medical Oneology,Cancer Hospital and Institute,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical Colege,Beijing 10021,China Abstract Epothilones are 16 —member ring macrolides with antimicrotubule activity that share a similar mechanism of action to the taxanes 、 but with the potential advantage of activity in taxane-resistant setings in preclinical models. They are strficturally unrelated to the taxanes. Recently,a wealth of new analogue has been developed in the biosynthesis and clinical administration of epothilones. The epothi— lones ixabepilone,patupilone, BMS一310705,KOS一862,KOS一1584,and ZK —EPO are in early clinical trials for cancer treatment. In these studies,the responses to epothilones have been observed in some taxane pretreated patients with breast,ovarian,bladder,and non—smal-cell lung cancers. This re— view presents recent progress in mechanisms of action, antitumor activity,and side—efects of epothilones. Key words epothilone microtubule MTD DLT toxicity 通讯作者 (Coresponding author),e—mail:Zhang—pin@sina.corn Oncol Prog,2009,7 (J) ONCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,Vo1.7,No.1 癌症进展杂志 2009年 1月第 7卷第 1期 45 埃坡霉素 (epothilones)是一类非紫杉烷类 促微管蛋白聚合剂,其作用机制与紫杉醇相似, 但结构完全不同,临床前研究结果显示其细胞 毒活性较紫杉醇强,且对紫杉类耐药的细胞株 和小鼠肿瘤移植模型有较强的抗肿瘤活性,是 目前学术界密切关注的一类新型抗肿瘤药物。 }1 化学结构 天然埃坡霉素为一类十六元大环内酯类化 合物,其中埃坡霉素 A和 B首次由德国天然产 物化学家 Hofle和微生物学家 Reichenbach从南 非的纤维素堆囊粘液菌 (sorangium celulosum) 分泌物中鉴定得到,从结构上看 (图),埃坡霉 素 A与 B、埃坡霉素 C与 D仅在碳 12上取代 基 R不同,A、C中为氢,B、D中为甲基;但 A、B是碳 l2—13环氧化合物,而 c、D是碳 l2一l3去氧化合物;埃坡霉素 E、F也是碳 l2 一 l3环氧化合物,但其噻唑环上取代基 z为羟 甲基,而 Epothilone A~D中都为甲基。其中碳 12一l3为环氧结构的化合物,如埃坡霉素 B有 7个 手性 中心 (3S,6R,7S,8S,12R,13S, 15s)。对埃坡霉素的母核进行化学修饰可以改 变其生物活性及药理性质,得到一系列具有抗 肿瘤活性的埃坡霉素类似物H]。 I2 作用机制 1995年Bolag等首先报道了埃坡霉素潜在 的抗肿瘤作用,其机制与紫杉醇非常相似。微 管是 仅,13一微管蛋白异二聚物的聚合物,需要 解聚以形成有丝分裂纺锤体,埃坡霉素与 Or.,13 一 微管蛋白异二聚物的 p一亚单位结合,促进 微管蛋白聚合形成微管,并对微管具有稳定作 用,抑制其解聚,导致微管束的排列异常,形 成星状体,进而抑制细胞形成正常的有丝分裂 纺缍体,引起细胞有丝分裂中止在 G2/M过渡 期,从而抑制肿瘤细胞的生长,引起细胞毒副 作用导致细胞死亡。虽然埃坡霉素与 B一微管 蛋白的具体结合位点尚不清楚,但是有研究资 料表明紫杉醇和埃坡霉素在微管上的结合位点 在很大程度上是重叠的 I3 J。然而,电子晶体学 研究却发现埃坡霉素A是以一种不同于紫杉醇 的独特方式与微管蛋白相结合的 J。与紫杉烷 类不同,埃坡霉素能够促使由酿酒酵母菌发酵 而得到的纯化的微管蛋白聚合,这些发现均表 明埃坡霉素对微管蛋白的影响与紫杉烷类有所 不同 。 I3 临床前研究 在体外细胞培养中,埃坡霉素对一系列不 同来源的对紫杉烷类敏感或耐药的肿瘤细胞株 都有很好的生长抑制效应。一些细胞毒副作用 试验结果显示埃坡霉素的细胞毒活性约是紫杉 醇的l0倍;对乳腺癌、前列腺癌、肺癌及结肠 癌等人类肿瘤细胞株的 IC50均在纳摩尔范围 内 。药物转运蛋白 (如 P一糖蛋白)过表达 是紫杉类耐药的一个重要原因,在多药耐药细 胞株中紫杉醇的IC50显著增高,但 P一糖蛋过 表达对 patupilone、ixabepilone及 KOS一862的 细胞毒活性影响很小,其中 KOS一862所受影 响最小。另外,有资料显示微管蛋白变异干扰 紫杉醇与其结合是紫杉类耐药的另一重要原因. Epo A B C D E F H R H CH H CH H CH Z CH, CH CH CH CH OH CH OH 、 O , O O X—Y 一 一 图 埃坡霉素的结构 46 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 ONCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,V01.7,No.1 在细胞培养中发现 B一微管蛋白364位上丙氨 酸被苏氨酸替代只会导致紫杉醇耐药,而不会 导致埃坡霉素耐药,但体外研究发现至少还有3 种 B一微管蛋白变异既可干扰紫杉醇又可干扰 埃坡霉素与其结合 。 此外,埃坡霉素在体外细胞培养中所表现 出的显著的抗肿瘤活性及较广的抗肿瘤谱在一 系列的小鼠肿瘤移植模型中得到证实。ixabepi— lone对P一糖蛋过表达所导致多药耐药的模型亦 显示出很强的抗肿瘤效果,可抑制 MCF7/ADR 和 16C/ADR乳腺癌、Pat一7卵巢癌及 HCT116/ VM46人类结肠癌模型的多药耐药性_8 J。KOS一 862、BMS一310705及 ZK—EPO由静脉或腹腔 给药对紫杉醇敏感和耐药的肿瘤模型均有抗肿 瘤效果 J。最近有资料显ZK—EPO对脑转移和 骨转移的肿瘤模型有显著抑制作用 。人类肿 瘤异种移植模型的试验结果亦表明埃坡霉素的 抗肿瘤活性及毒副作用与其给药方案有关 。 l4 临床研究 目前埃坡霉素类抗癌药物的临床研究相关 报道主要集中在埃坡霉素 B和埃坡霉素D及其 相关类似物上 ̈。 4.1 ixabepilone ixabepilone(BMS一247550)是 由 Bristol— Myers Squibb公司研发的第2代半合成埃坡霉素 B类似物,是埃坡霉素B中C1与C15相连的 0 原子被 N原子取代后所得,故又称氮杂埃坡霉 素 B,与天然埃坡霉素 B相比其稳定性增加, 不易被肝脏酯酶降解 。 在 ixabepilone的 I期临床试验中其剂量范 围1.5—65mg,/m ,采用了4种不同给药方案, 神经毒副作用、中性粒细胞减少、疲乏、关节 肌肉酸痛、腹泻及口腔炎是比较常见的毒副作 用反应。由于 ixabepilone制剂中含有一定量的 蓖麻油,在所有的I期临床研究中均观察到了 过敏反应,因此不得不预 防性应用抗组胺 药 引。ixabepilone每 3周给药 1次,每次静脉 输注 1小时的方案给药的试验结果显示最大耐 受剂量 (maximum tolerated dose,MTD)是 40 ms/nf,剂量限制性毒副作用 (dose limiting tox- icity,DLT)为中性粒细胞减少,所有接受 MTD治疗的患者均出现了 I~Ⅱ度的神经毒副 作用。在40 ms/nf剂量组平均的清除率、分布 容积 (Vss)及表观终末 消除半衰期分别为 21L/(m ·h)、826 L/m 和 35 h(不包含一个 为516 h的异常值) 。在另 1项对 ixabepilone 每周给药方案进行评价的临床试验中,ixabepi— lone每周 1次静脉输注30分钟,连续3周,后 为减轻神经毒副作用将输注时间延长至 1小时 并在 3个周期后增加 l星期休息时间,剂量范 围从 1~30 ms/m .在给药剂量为30 ms/Ⅱf时4 名患者 中有 3名出现 DLT,表现为 Ⅲ度疲乏。 此外还观察到Ⅲ度恶心、腹泻及关节肌肉酸痛, 但没有Ⅲ度或Ⅳ度骨髓抑制出现。因此最大耐 受剂量定为25 ms/frf 。̈有2项 I期临床试验 对 3周方案 ixabepilone连续 3天 (每天 8~10 mg/m )和连续5天 (每天 1.5~8 ms/m )给 药进行比较。2组患者的剂量限制毒副作用均 为中性粒细胞减少,Ⅲ度非血液学毒副作用包 括疲乏、厌食和口腔炎。周围神经毒副作用广 泛而轻微。连续 3天和连续 5天给药的最大耐 受剂量分别为每天8mg/m 和6mg/m [1 , ]。 目前正在进行的有关 ixabepilone的 Ⅱ期临 床试验有 10余项,分别关于前列腺癌、乳腺 癌、结直肠癌、胃癌、肺非小细胞癌、恶性黑 色素瘤、非霍奇金淋巴瘤及妇科肿瘤等。这些 试验所采用的给药方案不尽相同,根据已有的 相关报道可知:在每 3周给药 1次的方案中, 中性粒细胞减少与 ixabepilone的剂量强度相关, 但Ⅲ度神经毒副作用与给药剂量和药物输注持 续时间无明显相关性;ixabepilone每日给药较 每周或每3周给药更少出现Ⅲ度神经毒副作用, Ⅲ度疲乏和腹泻的发生率与给药方案无关,尽 管Ⅲ度中性粒细胞减少的发生率在 15%一60%, 但除去与药物剂量有关外还可能与既往所接受 的治疗有关。现有的 Ⅱ期临床研究结果显示, 激素治疗无效的前列腺癌、紫杉类和/或蒽环类 耐药的乳腺癌、部分肺癌、肾癌、膀胱癌及非 霍奇金淋巴瘤患者 ixabepilone治疗有效率在 ONCOLOGY PROGRESS,Jan 2OO9,Vo1.7,No.1 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 47 12%~42% (表 1),ixabepilone在恶性黑色素 瘤患者中未观察到疗效 ,ixabepilone对肉瘤、 头颈部肿瘤、妇科肿瘤及消化系统肿瘤 (胃癌、 胰腺癌、肝胆管细胞癌及结直肠癌)患者疗效 较差 (有效率 <10%)心 ,但具体结果有待 于进一步研究。 1项有752名患者人选的ixabepilone联合卡 培他滨或卡培他滨单药治疗接受过紫杉醇或阿 霉素辅助化疗的晚期乳腺癌的Ⅲ期随机、开放、 平行组对 照临床研究 中观察到,ixabepilone 40mg/In (I.V.,3h,d1) + 卡 培 他 滨 lO00mg/m (P.0.,bid,dl~14)、21天为 1 个周期的治疗方案显著增加无进展生存期至5.7 个月,而单独使用卡培他滨 1250mg/nl (P.0., bid,dl~14)方案治疗组只有 4.1个月 (P< 0.0001),HR=0.69 (95% CI,0.58~0.83)。 在两药联合治疗组有23%的患者出现Ⅲ/Ⅳ度周 围神经病变,但该病变是可逆的,终未恢复时 间为6周。其他Ⅲ/Ⅳ度非血液学毒副作用包括 疲乏、腹泻、肌痛及粘膜炎。在两药联合治疗 组有 l2名患者死亡与治疗相关,而希罗达单药 治疗组只有2名患者死亡与治疗相关,这些患 者均死于中性粒细胞减少继发的感染,值得注 意的是这种不良反应多发生于基线水平即存在 肝功能异常的患者 13 。ixabepilone和泰素帝分 别与新分子靶向药物 bevacizumab联用作为局部 48 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 0NCOLOGY PROGRES,Jan 2009,Vo1.7,No.1 复发或转移性乳腺癌 的临床研究正在进行 中 ̈。FDA已于 2007年 10月 16日批准 ix— abepilone(在美上市,用于单药治疗葸环类、紫 杉类及卡培他滨耐药的转移性或局部晚期乳腺 癌,或与卡培他滨联合治疗蒽环类、紫杉类耐 药或有蒽环类药物使用禁忌的转移性或局部晚 期乳腺癌患者的治疗 。 4.2 patupilone patupilone即埃坡霉素 B,为 Novartis所研 发。在 I期临床试验中对patupilone的3种不同 给药方案进行评价。在 1项由42名实体瘤患者 参加的每3周给药 1次的临床试验中,在治疗 剂量为8mg/13 时出现DLT,表现为腹泻。其中 1名原发灶不明的肿瘤患者出现部分缓解 。 在另一项由晚期实体瘤患者参加的 I期临床试 验中采用的给药方案为0.3—3.6 ms/m dl、8、 15给药,每28天为 1个周期。经过短期静脉输 注后 patupilone血浆浓聚物呈多相消除,终末半 衰期为4天,细胞色素氧化酶 P一450在 patupi— lone代谢中作用甚微 。MTD为 2.5 me,/in , DLT是腹泻。没有观察到神经毒副作用及过敏 反应。有3名患者出现部分缓解,其中有 2名 患者既往接受过紫杉类药物治疗 。 目前至少有7项有关 patupilone的Ⅱ期临 床试验正在进行 (表2),有研究结果显示其对 激素治疗无效的前列腺癌及曾接受过紫杉类药 物治疗的卵巢癌有效 (有效率I>20%),有迹象 表明对非小细胞肺癌可能有效,但对肾癌、结 直肠癌及胃癌疗效较差 (有效率 <10%),在 神经内分泌肿瘤患者中未观察到疗效 。根据 一 系列正在进行的 I/Ⅱ期临床试验结果,patu— pilone m期临床试验的推荐剂量为 10 mg/In , 每3周给药1次 。其Ⅲ期临床研究正在进行, 但目前尚无相关结果报道 。 4.3 BMS一310705 BMS一3 10705与 ixabepilone同为 Bristol— Myers Squibb公司研发的第2代半合成埃坡霉素 B类似物,它是由埃坡霉素 B侧链噻唑环上 z 取代为氨基所得的一种水溶性埃坡霉素 B类 似物 ]。 关于 BMS一310705的两项 I期临床试验资 料显示其毒副作用 与 ixabepilone类似 。 BMS一310705采用每 3周给药 1次,每次静脉 输注 15分钟;或每周给药 1次,连续 3周之后 休息 1周。中性粒细胞减少、腹泻及神经感觉 异常是 BMS一310705常见的毒副作用。与 ix— abepilone不同的是在 I期临床试验中没有出现 过敏反应。在接受每3周给药 1次治疗的实验 患者中有 1名接受40 mg/m 治疗剂量的卵巢癌 患者和1名接受 30 mg/13 治疗剂量的膀胱癌患 者取得部分缓解,1名接受40 mg/m 治疗剂量 的非小细胞肺癌患者取得了完全缓解 。在另 表2 patupilone Il期临床研究资料 。 肿瘤獒型j奠一.._ .给药方案 一0 0 童-0a毒副作用 麓 囊可评价患者数目0一囊 。 有效率 ...