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8-A1.doc 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 11 晚期非小细胞肺癌一线化疗后治疗的策略思考 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院  陈公琰  杨朝阳  洪 璇   晚期 NSCLC 诊断明确后原则上是进行以化疗为主的综合治疗。目前晚期 NSCLC 一线治疗领域已达 成的共识是:1.两药含铂方案治疗体力评分佳的晚期 NSCLC,可延长生存期,改善生活质量。2.第三 代新药方案优于老药方案。3.具有较佳 PS 评分的老年患者可安全地接受化疗。一线治疗病情如果达到 CR,PR,SD 则让病人休息或给予生物免疫支持治疗,定期复查,一旦病情进展就进入二线治疗。目前 常规一线化疗总的疗效已达到平台,现有的方案有效率(RR)只有 25%~35%,TTP4~6 月,中位生存期 8~10 月,1 年生存率 30%~40%,2 年生存率 10%~15%,5 年生存率不到 5%。相对与乳腺癌,结直肠癌, 肺癌的疗效和预后令人失望。近年来随着维持治疗概念的提出,越来越多的临床试验证实,经过一线治 疗病情得到控制的晚期 NSCLC 患者继续接受治疗可能延缓疾病的进展,症状的恶化,从而延缓死亡 时间。因此众多学者思考如果一线化疗后病情得到控制的患者维持治疗是否可行?一线治疗后可能的有 效治疗模式有哪些呢?   一、一线化疗后病情得到控制的患者维持治疗是否可行?   Goldie 和 Coldman 假设:在肿瘤强化治疗期后尽早地接受非交叉抑制药物治疗可在药物耐药前增加 杀伤肿瘤细胞的可能性。同时根据 Day 模型,多数的敏感化疗药物可以作为巩固化疗药物使疗效达到最 优化。因此,对于初始化疗获得 DCR 的患者巩固化疗时使用初始化疗方案中的药物,可能具有生存获益 根据上述假设,似乎一线化疗后病情得到控制的患者维持治疗具有非常光明的前景,但维持治疗的益 处尚有待于进一步的大宗临床研究加以证实。   二、一线化疗后可能的有效治疗模式?   (一) 继续应用一线有效的两药方案直到疾病进展。   晚期非小细胞肺癌患者接受 4~6 周期一线治疗后继续应用一线两药维持治疗直到疾病进展,是否 能够延长患者的生存期?SocinskiMA [1]等在 IIIB/IV 期 NSCLC 治疗中比较了紫杉醇(200mg/m2)联合卡 铂(AUC=6)化疗后继续该方案治疗与最佳支持治疗对比直到病情进展治疗的 III 期临床试验,结果显 示两组中位生存期分别为 8.5个月和 6.6个月,一年生存率为 34%和 28%(P=0.63),两组的毒副反应以 持续化疗组神经毒性发生率更高(43%),其他毒副作用相似。但 2007 年 J Clin Oncol 上一项[2]关于接受 铂类为基础的化疗方案 4 周期与 6 周期治疗 IIIB/IV 期 NSCLC 的比较研究中,结果显示增加化疗周期 数并不能延长总生存时间及一年生存率,仅延长了中位进展时间,同时毒副作用明显增加。因此循证 医学告诉我们接受 4~6 周期一线治疗后继续应用一线两药化疗药物直到疾病进展,此方法不可取。   (二) 90年代后涌现出一批抗肿瘤新药:诺维本,健择,紫杉醇,这些第三代化疗药物单药维持治 疗是否可行呢?   Belani 等进行的多中心随机临床研究《IIIB 或 IV 期 NSCLC 病人紫杉醇/卡铂联合化疗后继以紫杉醇 维持治疗或观察》,结果显示:维持治疗组和对照组的中位生存期分别为 75 周和 60 周,五年生存率为 32%和 26%,维持治疗显示出了一定的生存优势,值得注意的一点是在维持治疗阶段,86%紫杉醇组病 人报告至少 1次不良事件,45%报告至少一次 3 或 4级的不良事件发生。这个 III 期临床研究不是以维持 化疗为主要研究目的。但其中对维持化疗期的分析提示,Paclitaxel单药维持与 BST 相比,在临床疗效指 标上的优势没有得出统计学显著性,而 3,4级毒副作用相应明显增加。   Brodowicz 于 2006 年公布的一项 III 期试验《健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最佳支持治疗 在晚期非小细胞肺癌中作用》,结论表明:一线化疗后续贯健择单药维持治疗明显延长了疾病进展时间 (TTP),经过 KPS 分层分析,患者的中位生存期组间比较 KPS 评分>80 的患者中位生存期显著延长,提 示健择维持治疗适合用于一般状况比较好的患者。   Westeel 于 2005 年公布的《长春瑞滨用于 NSCLC 一线治疗有效病人的维持治疗随机临床研究》该研 究得出的结论:长春瑞滨维持化疗不能增加对 MIC诱导治疗有效的晚期非小细胞肺癌的生存期,这个与 前两个研究对比更不理想。   已有的研究让我们看到,紫杉醇和诺维本没有给病人带来生存获益,相反增加了毒副作用。健择做 12 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 维持治疗仅仅是 TTP 的延长,而维持治疗带来的一点点获益与药物带来的不良反应和治疗费用的增加相 比是否值得?令人们思考。   三、二线治疗的化疗药物提前应用是否可行?   在 2007 年的 ASCO会上 Fidias P 等人报告了多烯紫杉醇作为维持治疗和二线治疗的对比研究 (LBA7516):缓解率分别为 42.5%和 9.9%,疾病控制率 87.5%和 63.4%,一年生存率 48.5%和 38.3%,中 位生存(月)11.9 和 9.1,维持治疗延长了 OS,但是 2组间统计学无显著性差异(P=0.071);中位 PFS(月)6.5 和 2.8,统计学有显著性差异(P<0.0001)生活质量评估 2组间无显著差异。   2009 年之前,培美曲塞一直作为晚期 NSCLC 的二线治疗药物。2008 年 ASCO会议上报道了培美 曲塞作为维持治疗药物与安慰剂比较进行的多中心Ⅲ期临床研究 JMEN 结果,该研究将完成四周期含 铂两药化疗方案后达到缓解或稳定的晚期 NSCLC 患者分为两组,一组接受培美曲塞维持治疗 (500mg/m2)直至病情进展,另一组则接受安慰剂治疗。结果显示培美曲塞组无进展生存时间为 4.04个 月,与安慰剂组 1.97个月比较具有统计学差异(P<0.00001),该优势在非鳞癌组显示的更明显,并且 培美曲塞维持治疗提高了非鳞癌组的中位生存期,而在鳞癌组并未见明显差异(表 1)[4]。基于上述的研 究,《2009版 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》新增了培美曲塞应用于晚期非鳞癌患者一线治疗后 达到缓解或稳定后的维持治疗(2B级共识)。 表 1 JMEN 研究的有效率和生存结果 培美曲塞组(441例) 安慰剂组(222例) 全组 PFS 4.04个月 1.97个月 (P<0.0001) HR=0.599;95%CI (0.49~0.73) 非鳞癌 DCR 54.3% 26.6% (P<0.001) 非鳞癌中位 PFS 4.37个月 1.84个月 (P<0.00001) 初步中位 OS 14.4个月 9.4个月 (P=0.005)   四、靶向药物在维持治疗中的应用   WJTOG0203 研究把 IIIB/IV 期 NSCLC 病人随机分为化疗组(3~6个周期)和化疗 3个周期后使用易瑞 沙维持治疗直至疾病进展,观察患者总的生存期、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR=CR+PR)、药物安 全性及生活质量(QOL),结论表明:含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治疗,可以显著延长 PFS, 尤其是可以给腺癌患者带来显著的临床获益。   SATURN 研究是一项 29个国家和地区,152个研究中心参与的 III 期临床研究,该研究对 IIIB/Ⅳ 期 NSCLC 患者先给予含铂两药方案一线化疗 4个周期,达到疾病控制的患者再给予厄洛替尼维持治疗和 安慰剂对照直至疾病进展,SATURN 研究进行了 EGFR 免疫组化分层分析,是迄今唯一探讨 EGFR 生 物标记物与 EGFR-TKI 维持治疗疗效相关性的前瞻、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究, 该研究现已完成入组并在 2009 年 ASCO会议上进行了口头报道,结果显示厄洛替尼维持治疗比较安 慰剂组:⑴提高肿瘤缓解率和疾病控制率;⑵所有患者群都显示出临床获益,无论组织学类型,种族 或吸烟状态如何;⑶疾病控制持续 12 周以上的患者明显增加;⑷无预期以外的毒副反应。靶向药物作 为化疗后疾病得到控制的 NSCLC 维持治疗给病人带来了生存获益,且不良反应可以耐受。我们认为靶 向药物可以作为维持治疗的有效方法的选择。同时让我们又想到,如果对于优势人群一开始就给予靶 向药物治疗,而非化疗后再给予靶向药物维持治疗是否可以免受化疗所带来的痛苦及经济上花费,并 留给靶向治疗失败后的后续治疗手段呢?目前还缺乏相关问题的临床研究。   五、每个化疗周期内序贯联合应用靶向治疗是否会带来更大的生存获益?   在以往的研究中,化疗与 EGFR-TKI 同时联合应用并不能延长晚期非小细胞肺癌的生存期,但是序 贯应用的结果又会怎样呢?   FASTACT 试验是一项由 19 个研究中心,包括七个国家和地区共同参与的多中心协作研究, FASTACT 主要分析晚期 NSCLC 一线应用化疗(吉西他滨+铂类)序贯特罗凯与单纯化疗组(吉西他滨+ 铂类)比较的无进展生存情况。在每个化疗周期的第 15~28天随机接受口服厄洛替尼 150mg/d 或安慰剂。 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 13 化疗方案为静脉用吉西他滨 1250mg/m2(d1、d8)联合顺铂 75mg/m2或卡铂(AUC=5mg/ml/min),最多治疗 6 个周期。有效者持续接受厄洛替尼或安慰剂直至进展或不能耐受。共 150例患者入组该研究,其中 94%为 亚洲人。该研究初步的结果显示化疗序贯特罗凯组与单纯化疗组的无进展生存时间分别为 31.3 周和 23.7 周,特罗凯序贯治疗显著降低进展风险达 43%,说明化疗序贯特罗凯可显著延长晚期 NSCLC 患 者的无进展生存时间。化疗序贯特罗凯组与单纯化疗组的肿瘤缓解率分别为 36.8%和 24.4%,并且两组 均无预期外的毒副反应发生。该试验的结果使得化疗周期内序贯联合应用靶向药物的可能性令人期待, 但由于该试验的中位生存等数据还尚不成熟,因此一线化疗序贯靶向治疗是否为一种最佳模式,还需 要级别更高的临床研究数据来验证。   既往晚期非小细胞肺癌一线化疗后让病人休息或给予生物免疫支持治疗,定期复查,一旦病情进 展再进入二线治疗,由于晚期非小细胞肺癌五年生存率不到 5%,面对不良的预后,许多专家寻找各种 方法提高生存期,改善预后。其中维持治疗概念的提出,就是人们探索晚期非小细胞肺癌一线化疗后 的模式不再局限于让病人休息或给予生物免疫支持治疗,定期复查,被动等待病情进展再治疗。很多学 者正在思索更多的一线治疗疾病得到控制后如何使病情稳定更长,如何使疾病进展时间延长,进而使 病人生存期延长?前面就是针对这些问题所进行的几种一线治疗后可能的治疗新模式探讨。   维持治疗是否优于二线治疗?目前这方面仅有一个即刻或延迟给予多西他赛二线 NSCLC 治疗的 临床研究,此研究也只入组 552例病人。因此我们尚缺少维持治疗和二线治疗的大宗的,头对头的临 床研究。维持治疗也应该进行个体化治疗,对于一线治疗得到控制的病人,如果一般状态较好可以考 虑维持治疗,否则应该给予最佳的支持治疗,或者中医中药,生物免疫治疗。如果需要维持治疗,也 应该根据病理类型,性别,吸烟状态分别选择维持治疗药物,如果有条件首先检测 EGFR 是否突变和 基因是否扩增?有突变和基因扩增的首选 EGFR-TKI 治疗,没有突变和基因扩增的,鳞癌首选键择做 维持治疗,其次多西他赛;腺癌首选培美曲赛,其次多西他赛。没有条件检测 EGFR突变和基因扩增 状态的,如果病人不吸烟,女性,也可以先选靶向药物治疗,无效者在改用化疗。维持治疗是近一两 年人们才开始研究的课题,有很多问题有待于在今后的临床工作中进一步探索研究,对已有的数据进 行验证,我们期待更多的多中心临床研究,给我们更多的可靠地科学数据支持我们的临床工作,尽快 的更好的改善晚期非小细胞肺癌的预后。 参 考 文 献 [1] Socinski MA , Schell MJ , Peterman A , et al. Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cance. J Clin Oncol. 2002 Mar 1; 20(5):1335-1343. [2] Park JO , Kim SW , Ahn JS , et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007 Nov 20; 25(33):5233-5239. [3] Davies AM , Ho C , Lara PN Jr , et al. Pharmacodynamic separation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2006 May; 7(6):385-388. [4] Stinchcombe TE , Socinski MA . Treatment paradigms for advanced stage non-small cell lung cancer in the era of multiple lines of therapy. J Thorac Oncol. 2009 Feb; 4(2):243-250. 14 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 晚期非小细胞肺癌的研究进展 卫生部北京医院肿瘤内科  程 刚   一、概述   肺癌是恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤之一,而其病死率在所有肿瘤中位居第一。小细胞肺癌 (NSCLC)占肺癌的 80%,其中 60%~70%在诊断时已属不能手术根治性切除的局部进展或晚期 NSCLC。对 这部分患者全身治疗是主要的治疗手段,包括了化疗和靶向治疗;化疗和靶向治疗在作用机制和特点上 存在着一定的差异,化疗覆盖面广,选择性小,毒副作用相对大。而靶向治疗是靶点的治疗,选择性大 毒副作用相对小,但有其局限性,二类药物各有特点。随着对 NSCLC基础及临床研究的深入,越来越多 的认识到了 NSCLC 的异质性,对这样一类异质性很大的疾病用同一治疗模式的治疗存在着质疑。随着新 药的出现及个体化治疗的理念的认可,在 NSCLC 的试验设计及研究上有了一些变化。其结果是经过长时 间的化疗疗效平台效应后,从近年(靶向药物出现以后)NSCLC 的临床试验的结果及生存统计数据来看, 都显示了生存期的延长。这也告诉我们两类药物的使用比单一的药物好,有选择比没选择好。但如何合理 的使用这两类药物使疗效最大化仍然是我们临床实践中面临的最大挑战,也即是合适的药物在合适的时 间用于合适的患者。下面我们将着重分别讨论近来研究较多的一线治疗和维持治疗中的一些关键试验来 解读目前治疗的现状及今后的研究方向。   二、一线治疗的进展   (一) 化疗作为非选择治疗的作用   化疗作为一种细胞毒的药物对恶性肿瘤的治疗由来已久,但其治疗 NSCLC 地位的确定还是在 1995 年英国医学杂志报道了包括 52个随机试验的 9387例NSCLC资料的 Meta 分析的结果后确立的。分析发 现,化疗和最佳支持治疗比较明显延长晚期 NSCLC 的生成,但在亚组中发现这种延长只有在顺铂为基 础的联合方案中才得以体现。顺铂的组合将中位生存提高了 1.5个月,1 年生存提高了 10%。但该研究显 示的顺铂方案多为一二代药和顺铂的联合,随着三代新药长春瑞滨,紫杉醇,吉西他滨,多西他赛的出 现其不管是疗效还是毒副作用都明显优于一二代药,故此三代新药和铂二联成为了晚期 NSCLC 一线的 标准治疗。以后的多个大型 III 期随机研究发现不同的三代新药和铂的联合比较疗效和生存均无明显差异, 中位生存多为 8~10个月,1 年生存为 35%~40%[1-3]。Delbaldo 的 Meta 分析同时也证明了在顺铂二联的基 础上增加化疗药物将不再增加疗效而增加毒副作用[4]。而 4~6个周期以后的延长化疗并不转化成生存上的 进一步获益。上述研究的前提是,进入这些研究的人群均为非选择人群,在这样的人群中 4~6个周期的 顺铂新药二联作为一线治疗从群体来说是最好的,但同时也提示我们现有的化疗药物,单一的,非选择 的治疗疗效已进入平台。要使疗效进一步提高新药的出现和治疗模式的变化是重要的。   (二) 化疗和靶向药物的选择性治疗的作用   1、化疗对于 NSCLC 治疗上的差异   近年随着基础研究的进展,人们越来越多的意识到 NSCLC 的异质性,而正是基于此,对于不同组 织学或不同分子生物学特点的 NSCLC 的治疗研究也逐渐增多。几年前已有人有过这方面的报道, Georgoulias曾报道了一组 406例晚期 NSCLC 比较多西他赛/顺铂和多西他赛/吉西他滨的 III 期随机试验, 其目的是想了解铂类方案和非铂方案对 NSCLC 的疗效差异,其结果显示两组在客观有效率,疾病进展 时间及中位生存上均无差异。但回顾性研究显示如将腺癌和非腺癌分开,发现在腺癌中非铂和铂类方案 的疗效分别为 43.2%和 23.2%;而在非腺癌中,非铂和铂类方案的有效率则分别为 27.6%和 40.4%。两者 均有统计学差异,该结果似乎提示铂类方案对非腺癌好于非铂方案;而非铂方案对腺癌好于铂类方案[5]。 虽然这样的结果未得到证实,但提示我们不同组织学类型的 NSCLC 对不同的化疗药物的反应可能存在 着差异。Scagliotti 在 2007 年第 12届世界肺癌大会上又报道了迄今为止最大样本量的 III 期随机对照试验, 在 1725例晚期 NSCLC 中比较培美曲塞/顺铂和吉西他滨/顺铂的疗效,两组总体生存均为 10.3个月,作 为非劣效研究培美曲塞/顺铂不差于吉西他滨/顺铂;但此试验的一个重要点是该试验是第一个预设不同 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 15 组织学类型分析的 III 期研究;在总体疗效一致的情况下,在非鳞癌中培美曲塞/顺铂疗效明显好于吉西 他滨/顺铂,非鳞癌中的生存分别为 12.6 月和 10.9 月,有统计学差异;而在鳞癌中吉西他滨/顺铂好于培 美曲塞/顺铂,中位生存分别为 10.8 月和 9.4 月。这也再次证实了不同组织学类型的 NSCLC 对不同药物疗 效上的差异。这种差异应该是来自两方面一是肿瘤分子生物学特点的差异,另外和不同药物的作用点的 差异有关[6]。而培美曲塞对非鳞癌的优越的疗效同样在培美曲塞和多西他赛头对头 III 期随机对照试验 (JMEI)及晚期 NSCLC 铂二联疾病控制后培美曲塞维持和安慰剂 III 期随机对照试验(JMEN)中得以证实 [7]。基础研究显示这种疗效差异和肿瘤组织的胸苷酸合成酶 TS 的表达有关,TS表达低则疗效好,反之则 相反。而非鳞癌的表达远低于鳞癌的表达。作为 NSCLC,同一基因的表达差异有时也决定了药物的疗效 差异,在这方面研究最多的是 DNA修复交叉互补基因 1(ERCC1)和核苷酸还原酶调节因子 1(RRM1)。基 础研究显示 ERCC1 的表达水平常与铂类疗效呈负相关,而 RRM1 的表达水平则于吉西他滨疗效负相关 。 Simon发表的随机 II 期试验结果证实了根据相关基因的不同表达选择性用药的合理性,在该研究中,根 据 ERCC1 和 RRM1表达选择用药的客观有效率,中位生存及 1 年生存率分别为 44%,13.3 月和 44%明 显好于非选择人群的研究[8]。随后 Cobo报道了第一个依据 ERCC1 mRNA表达水平的前瞻性 III 期随机对 照试验,在包括了 444例晚期 NSCLC 的患者随机入组,对照组使用多西他赛/顺铂标准方案,试验组根 据 ERCC1 的水平来选择用药,ERCC1低表达者选用方案同对照组;而 ERCC1高表达组选用多西他赛/ 吉西他滨.主要终点为客观有效率;虽同为二联的治疗,但结果试验组有效率为 50.7%明显好于对照组的 39.3%,这在某种程度上也说明了这种选择的合理性[9]。类似的 III 期研究正在西班牙进行。目前虽对一些 基因的表达水平和药物的疗效之间的关系有了一定的了解,但限于方法学和标准化的问题仍难于作为临 床实践的指导。但确是今后探索的热点之一。   2、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对 NSCLC 治疗上的差异   靶向治疗对于 NSCLC 的研究始于本世纪初。目前主要有两类药,一类是小分子 TKI(吉非替尼,厄罗 替尼),另一类是大分子的单克隆抗体(贝伐单抗,西妥昔单抗)。其较细胞毒药物的优势在于这些药物的 靶点相对比较清楚,毒副作用小而可预测。TKI 最关健的两个生存试验:1个是吉非替尼和安慰剂对照的 ISEL 试验[10],2 是厄罗替尼和安慰剂对照的 BR-21[11];这 2个试验都是在化疗失败以后的 NSCLC 中进行。 虽然 1个为阴性结果,1个为阳性结果;但一搬认为这可能和入组人群的差异有关。2个试验同样都显示 获益人群以东方人,不吸烟,腺癌,女性更为明显。那么这种 TKI 的偏爱人群的分子生物学基楚是什么 呢?Lynch首次报道了在 TKI 治疗人群中检测 EGFR基因 18-24外显子的状态时发现,9例有效患者中 8 例 EGFR基因有突变,而 7例无效者中无一例有 EGFR基因的突变[12]。这种发现以后被多位学者所证实。 进一步的研究显示具备东方人,不吸烟,腺癌,女性特征的 NSCLC其 EGFR突变率明显高于其他人群。 而研究也显示 90%以上的突变为 EGFR基因 19外显子的缺失性突变和 21外显子的点突变,而这两处的 突变正好是 TKI 疗效预测的关键突变。多个 II 期试验报道显示特征性人群使用 TKI 的疗效可达 30%~60%。同时对 KRAS基因的研究也在进行,Miller报道的研究显示在 18例KRAS基因有突变的患者 无 1例对 TKI 有效,有效率为 0%,而 61例KRAS基因野生型患者中 18例有效,有效率为 30%[13]。BR- 21 试验对生物标记物和生存的分析也显示在 KRAS基因有突变的患者使用 TKI反而缩短了生存[14]。所以 一般认为 EGFR基因突变是 TKI 疗效的阳性预测指标,而 KRAS基因突变是 TKI 疗效的阴性预测指标。 正是基于 TKI 疗效的选择性。在亚洲进行了多中心随机 III 期研究(IPASS),对不吸烟或少烟的腺癌患者随 机进入吉非替尼或紫杉醇/卡铂的一线治疗,比较在这一选择性人群中 TKI 和标准化疗的一线疗效,主要 终点为无进展生存(PFS),次要终点包括总生存(OS),客观有效率(RR);生物标记物作为探索性指标 。 2008 年 ESMO 上报道的结果显示就 PFS 而言,在这一人群中吉非替尼明显好于标准紫杉醇/卡铂的化疗, 中期分析中位生存分别为 18.6 月和 17.3 月,统计学无差异。更为重要的是在 EGFR基因突变及 EGFR基 因野生型的患者对 TKI 的疗效差异甚远,RR 分别为 71.2%和 1.1%,而两种人群化疗的 RR 分别为 47.3% 和 23.5%。PFS 显示了同样的趋势,说明了 TKI 的选择性,即在 EGFR基因突变者中 TKI好于紫杉醇/卡 铂;EGFR基因野生型者中化疗好于 TKI.虽然目前最终生存的结果尚未出来,但 TKI 疗效和 EGFR基因 突变的关系日趋明了。2009 年 ASCO 上日本的 Kobayashi报道了第一个 EGFR突变人群的前瞻性 III 随机 对照试验比较吉非替尼和紫杉醇/卡铂一线的研究进一步证实了这一点,在拟入组的 320例 EGFR基因突 变的晚期 NSCLC,已完成入组的 200例患者的中期分析结果显示,吉非替尼的 RR 为 74.5%,紫杉醇/卡 ...