(慢性乙型肝炎防治指南》解读.pdf

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(慢性乙型肝炎防治指南》解读.pdf testing behavior; findings from the Behavioral Risk Factor Surveilance System Health Phys,1996, 70:363-366. 11 Ruosteenoja E, Makelainen 1, Rytomaa T, et al. Radon and lung cancerin Finland. Health Phys,1996,71:185-189. 12徐厚恩.生物标志和人群毒理学研究进展.中华预防医学杂 志,2005,39:149-150. 测试题 1.室内装饰带来的污染物按性质可分为几类? 2.举例说明室内装饰带来的污染物的毒理学效应。 (测试题参考答案见本期第289页) (收稿日期二2006-02-13) (本文编辑:薛爱华) ·标准 ·规范 ·解读 · (慢性乙型肝炎防治指南》解读 张文宏 翁心华 庄辉 2006年3月,由中华医学会肝病学分会和感染病学分会 主办的《慢性乙型肝炎防治指南》(简称《指南》)专家讨论会 分别在北京和上海举行,来自全国各地的感染病学、肝病学 和预防医学界的100余名专家参加了讨论会。参与《指南》 撰写的中华医学会肝病学分会主任委员庄辉院士、感染病学 分会主任委员翁心华教授,以及贾继东、成军、魏来、王贵强 和万漠彬等教授,对《指南》进行了解读。 《指南》的制定过程 为了提高我国医务人员对慢性乙型肝炎的预防和诊治 水平,加强对公众的健康教育,规范和指导我国慢性乙型肝 炎的诊断、治疗和预防工作,中华医学会肝病学分会和感染 病学分会于20(”年6月10日正式启动编写该《指南》,同年 9月召开了编写组会议,详细讨论了编写提纲,并进行了具 体分工。2005年4月完成初稿,之后又召开了专家讨论会, 来自全国各地传染病学、肝病学及其他相关领域的著名专 家,对该《指南》初稿进行了认真的讨论并提出了修改意见。 会后,编写组根据专家们的意见进行了认真修改,并于2005 年5月在第十二次全国病毒性肝炎与肝病学术会议上,广泛 征求了1000余名代表的意见。在此基础上,编写组又进行 了修改,并将修改稿发给两个分会的主要专家征求意见,然 后再进行修改,先后易稿100余次,最后于2005年12月10日 正式定稿发布。 《指南》制订的原则及特点 1.循证医学的原则:凡是在《指南》中引用的数据和资 料均有文献依据,参考了国内外最新的研究成果,并根据这 些研究成果是否为随机对照多中心研究、队列研究或病例对 照研究、病例系列研究,以及权威专家意见等分为3个级别、 5个等次,其中I级证据最有力。《指南》中的重要观点均列 出了参考文献,以供广大医务人员参考。 2.体现先进性,尽量与国际接轨:《指南》中关于乙型肝 炎病毒(HBV)感染的自然史、乙型肝炎疫苗的免疫策略、慢 性乙型肝炎的临床诊断、治疗目标、治疗终点、抗病毒治疗原 则及评价标准等,基本上与美国、欧洲和亚太地区肝病学会 关于慢性乙型肝炎防治指南或共识是一致的,但也有我国自 己的特点。 3.密切联系我国实际:在编写《指南》时,首先引用我国 (包括台湾和香港)的参考文献,其次是与我国情况相近的 亚太地区的参考文献,但也不排斥欧美各国有价值的参考 文献。 4.在提出慢性乙型肝炎的防治措施时,充分考虑到我国 的实际情况:西太地区世界卫生组织(WPRO)于2005年9月 提出的乙型肝炎控制目标是:至2012年西太地区国家5岁 以下儿童的乙型肝炎表面抗原(HBsAg )携带率应降至2%, 但最终目标是降至1%。在我国卫生部发布的2006至 2010年乙型肝炎防治规划中,提出以下具体目标:至2010年 5岁以下儿童HBsAg携带率降至1%以下;全人群HBsAg携 带率降至7%以下;全人群HBsAg携带率已低于7%的省份, 应再降低1个百分点。但目前我国5岁以下儿童HBsAg携 带率为3.1%,虽然较接种乙型肝炎疫苗前的9.7%有较大 幅度的下降,但离WPRO和我国卫生部提出的乙型肝炎控 制目标差距还很大。因此,为达到上述目标,结合我国具体 情况,《指南》在预防部分提出了多项新策略。 对《指南》内容的解读 作者单位二200040上海,复旦大学附属华山医院传染科(张文 宏、翁心华);北京大学医学部病原生物学系(庄辉) 1.自然史:在《指南》的自然史部分〔‘〕,以不同的证据等 级介绍了HBV感染中不同感染状态的转换。其中最重要的 I级证据表明,发生乙型肝炎肝硬化和肝癌的主要高危险因 素是高病毒血症、乙型肝炎e抗原(HBeAg)持续阳性。此 外,还包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平高或反复波动、嗜 酒、合并丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒,或感染人类免疫缺 陷病毒等。在慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生 率约3%,5年累计发生率约16%。因此,持续抑制乙型肝炎 病毒复制十分重要。《指南》吸收了美国、欧洲和亚太地区 的乙型肝炎指南或共识中关于自然史分期的观点,将慢性乙 型肝炎的自然史分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低 (非)复制期和再活动期。这种分期对慢性乙型肝炎的诊断 和治疗均具有重要意义。 2.预防:《指南》中强调,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法〔’〕,应继续加强对新生儿的乙型肝炎疫 苗接种,同时对新生儿时期漏种乙型肝炎疫苗的儿童和高危 人群进行补种。我国乙型肝炎高危人群包括医务人员、经常 接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植者、经常 接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、 HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉 内注射毒品者等。根据循证医学的I级证据,《指南》推荐: 对HBsAg阳性母亲的新生儿进行乙型肝炎疫苗与乙型肝炎 免疫球蛋白联合免疫,其保护率可达95%一97%. 根据国际、我国台湾和香港的经验,《指南》建议:对 HBsAg阳性母亲的新生儿除联合应用乙型肝炎免疫球蛋白 外,还应增加乙型肝炎疫苗剂量至10 wg重组酵母或20 I,g 中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗;对于成人则推荐 接种20 wg重组酵母或20 wg CHO乙型肝炎疫苗,以提高乙 型肝炎疫苗的应答率。 3.诊断:《指南》将慢性乙型肝炎的临床诊断分为 HBeAg阳性和HBeAg阴性两类。HBeAg阳性和HBeAg阴 性慢性乙型肝炎的病原学、流行病学和临床特点、预后及治 疗策略等有很大不同。与HBeAg阳性慢性乙型肝炎相比, HBeAg阴性慢性乙型肝炎一般病程较长,年龄相对较大,男 性较为多见;常有持续或间歇性病毒复制及HBV基因组前 C区或C启动子变异,血清ALT和HBV DNA水平常波动; 病情自发减轻较为少见,常有严重肝组织炎症坏死和明显的 肝纤维化(约40%伴有肝硬化表现);抗病毒药物治疗的效 果相对较差。因此,将慢性乙型肝炎分为HBeAg阳性和 HBeAg阴性不是单纯的病原学分型,而是临床分型,这对制 订治疗策略及判断预后均具有重要意义。 《指南》将既往称为HBsAg携带者分为HBV携带者和 非活动性HBsAg携带者两类。HBV携带者是指血清HBsAg 和HBV DNA阳性,HBeAg或抗HBe阳性,但1年内连续随 访3次以上,血清ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)均在正 常范围;肝组织病理学检查一般无明显异常,一般为免疫耐 受期。而非活动性HBsAg携带者是指血清HBsAg阳性、 HBeAg阴性、抗HBe阳性或阴性,且HBV DNA检测不到 (PCR法)或低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,血 清ALT均在正常范围;肝组织病理学检查为Knodel肝炎活 动指数(HAI) < 4或其他半定量计分系统病变轻微,一般为 非活动或低(非)复制期。但在美国、欧洲和亚太地区的乙 型肝炎指南或共识中,只提到“非活动性HBsAg携带状态”, 而无“HBV携带者”的概念。由于我国HBV母婴传播发生 率和婴幼儿时期感染率较高,处于免疫耐受期的HBV携带 者较为多见,因此,将HBsAg携带者分为“HBV携带者”和 “非活动性HBsAg携带者”两类,更符合我国的实际情况。 4.治疗:近年来,国内外有关慢性乙型肝炎自然史的研 究结果已充分表明:慢性乙型肝炎患者体内的病毒载量(病 毒负荷或病毒水平)是决定疾病进展和预后的主要因素。 许多属于I级证据的临床研究结果表明:抗病毒治疗可改善 患者的远期预后,包括降低肝硬化失代偿及原发性肝细胞癌 (HCC)的发生率,提高生存率。《指南》中指出,过分强调氨 基转移酶等所谓“肝功能”指标是否正常,甚至把氨基转移 酶复常作为惟一的治疗目标是不全面的[2]。慢性乙型肝炎 的治疗目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细 胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止 肝病失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生 活质量和延长生存时间。慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗 病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病 毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的 抗病毒治疗。 《指南》指出,慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的适应证 包括:(1)HBV DNA -10'拷贝/xnl (HBeAg阴性者为〕104拷 贝/ml) ; (2) ALT-2 x正常值上限(ULN,如用干扰素治疗, ALT应-IOxULN,血清总胆红素水平应<2 x ULN);(3)如 ALT < 2 x ULN,但肝组织病理学检查显示Knodel HAI - 4, 或炎症坏死分级妻G2。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进 行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化, 如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗。 但应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也 应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。对一些特殊病 例(如肝硬化患者),其AST水平可高于ALT,可参考AST 水平。 前已述及,HBV DNA水平较高者发生肝硬化和肝癌的 危险性较高,但现行的抗病毒药物对ALT持续正常、肝组织 病理学检查无明显病变者的疗效较差。因此,本<指南》对 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的治疗作了不 同规定:对慢性HBV携带者,应动员其做肝组织病理学检 查,如肝组织学显示Knodel HAI - 4,或〕G2炎症坏死者, 需进行抗病毒治疗;如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查 者,建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需 治疗。上述两类携带者均应每3 -6个月进行生物化学、病 毒学、甲胎蛋白和影像学检查,一旦出现ALT:- 2 x ULN,且 同时HBV DNA阳性,可进行抗病毒治疗。 乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征根据病情有所不同。 对代偿期的肝硬化患者,如HBeAg阳性,HBV DNA -I护拷 贝/ml;如HBeAg阴性,HBV DNA-104拷贝/n1,无论ALT是 否正常,均应进行抗病毒治疗。治疗目标是延缓和降低肝功 中华预防医学杂志2006年7月第40卷第4 Chin J Prev Med,July 2006.Vol 40, No. 4 能失代偿和HCC的发生。对失代偿期的肝硬化患者,无论 ALT是否正常,只要HBV DNA阳性,均应进行抗病毒治疗。 治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少 肝移植的需求,抗病毒治疗只能延缓疾病进展,但本身不能 改变终末期肝硬化的最终结局;干扰素治疗可导致肝衰竭, 因此,属禁忌证。 此外,《指南》还对因其他疾病而接受化学治疗和免疫 抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的患者,以及接受 肝移植的患者提出了如何进行规范化治疗的建议。 关于抗病毒药物的选择及规范化治疗的流程,《指南》 中指出,目前国内外公认的抗HBV药物主要有干扰素类和 核昔(酸)类似物两大类,其中已获我国国家食品药品监督 管理局(SFDA)批准的有普通干扰素a (IFNot) ,聚乙二醇化 干扰素a2a(PegIFNa-2a)、拉米夫定、阿德福韦醋和恩替卡 韦。根据随机对照临床试验结果,《指南》把上述抗病毒药 物统称为一线药物,而未提哪一类或哪一种药物为首选药 物。对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗终点是HBeAg 血清学转换(即HBeAg消失、抗HBe阳转),HBV DNA检测 不到(PCR法),ALT恢复正常。对HBeAg阴性慢性乙型肝 炎患者,治疗终点是HBV DNA检测不到(PCR法),ALT恢 复正常。有研究结果表明,一旦达到上述目标,大部分患者 的疾病趋于稳定,预后改善。目前推荐的IFN。和PegIFNa- 2a的疗程一般为6至12个月。用核昔(酸)类似物治疗时 的情况比较复杂,目前推荐的只是最短的疗程。有资料表 明,即使达到了规定的疗程和停药标准,停药2年后,仍有相 当多的患者复发。因此,对于大多数患者来说,可能需要长 期用核昔(酸)类似物治疗,以获得维持应答。由于目前尚 缺乏长期抗病毒治疗有效性和安全性的资料,特别是尚未完 全解决临床耐药性问题,因此,目前无法推荐长期维持治疗 的具体疗程和方案。这一问题需要通过进一步的临床研究 才能解决。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,经干扰素 类或核昔(酸)类似物治疗停药后的复发率较高,因此,需要 更长的疗程,并选用耐药发生率低的抗病毒药物治疗。关于 联合用药问题,目前尚无一致的意见。根据现有的临床试验 资料,对初治慢性乙型肝炎患者未发现干扰素类药物联合核 昔(酸)类似物治疗可提高持久的病毒学应答率;不同的核 昔(酸)类似物联合治疗也未能提高近期疗效。因此,《指 南》对初治的慢性乙型肝炎患者不推荐联合用药方案,但对 拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者可加用阿德福韦1一3个 月,然后根据患者病情,可改用阿德福韦单独治疗。 最后,庄辉院士和翁心华教授代表两个学会重申:《指 南》的作用只是帮助临床医师对乙型肝炎诊断、治疗和预防 作出正确决策,而不是强制性标准;也不可能包括或解决慢 性乙型肝炎诊断治疗中的所有问题。因此,临床医师在面临 某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医 疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上, 根据自己的知识和经验,制定合理的诊断和治疗方案。由于 慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断 更新和完善。 参 考 文 献 1中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型 肝炎防治指南(节选).中华预防医学杂志,2006,40:136-140. 2中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型 肝炎防治指南.中华内科杂志,2006,45:162-170. (收稿日期:2006-04-18) (本文编辑:周星) .短篇论著 · 狂犬疫苗无体液免疫应答者的细胞免疫功能研究 邵荣标 王海燕 黄连章 王荣堂 王志伟 王瑶 2004年3月至2005年8月对在我中心门诊接种狂犬疫 苗的人进行疫苗免疫效果监测,对免疫后抗体阴性的38例 进行特异性细胞免疫功能的检测,以了解其细胞免疫功能的 概况。 材料与方法 狂犬疫苗培养基:取MEM细胞培养基50 ml,加人纯化 非洲绿猴肾细胞(VERO)狂犬疫苗1 ml (1支,2.5 IU,宁波 作者单位:224002江苏省盐城市疾病预防控制中心 荣安生物药业有限公司产),分装成2 ml/瓶,共25瓶(用完 后同法配制),一30℃保存,供检测样本的狂犬病毒刺激后 的淋巴细胞转化率(以下简称狂犬病毒淋转率)用。植物血 凝素(PHA)培养基:在最低营养要求培养基(MEM)细胞培 养基中,加人纯化PHA,使PHA含量为100 NLg/ml,过滤除菌 后分装成2 ml/瓶,共350瓶,一30℃保存。 就诊的犬咬伤者,用WHO推荐的常规程序(首次免疫 不能产生抗体的人,再次免疫时按每周1次,每次2,2,1支 法重新接种疫苗)全程疫苗接种后第15天采静脉血2 xnl,立 即接种到单纯MEM细胞培养基、狂犬疫苗培养基和PHA培 ...