重型β地中海贫血的诊断和治疗指南.PDF
重型β地中海贫血的诊断和治疗指南.PDF
March201o
重型 β地中海贫血的诊断和治疗指南
士上三学会儿科学分会血液学组 《中华儿科杂志》编辑委员会
^ 、
刖 百
β地中海贫血(简称 β地贫)是临床常见的遗传性溶血
二贫血。世界人口约 1.5%的携带本病基因(即约 sO00万
~,OOO万人),每年至少有 ⒛ 万的纯合子或双重杂合子基
≡型 β地贫的新生儿出生
[⒈2]。⒛ 世纪 gO年代,我国 ⒛
省、市、自治区ω 万人血红蛋白病调查结果显示:β地贫的
患病率约为0.臼%[3]。广东、广西、福建、湖南、云南、贵州、
四川、香港、澳门等地区高发,患病率约为2%。
规范性的终身输血和去铁治疗是重型 β地贫的关键性
冶疗措施。患儿如不治疗,多于5岁前死亡。若婴幼儿期开
始接受正规的高量输血和去铁治疗,患儿可无明显临床特
征,发育亦可基本正常。但由于基层临床医师和患儿家长对
本病认识不足;以及我国经济发展水平的限制,许多患儿未
得到及时的诊断和正规的输血、去铁治疗。规范诊疗方案对
提高临床诊疗水平、延长患儿寿命以及改善生存质量具有十
分重要的意义。
本指南参考国际地中海贫血联盟(TIF)的最新诊疗建
议和有关文献,旨在为我国儿科医生规范化诊断和治疗重型
β地贫提供参考。
二、证据水平及推荐等级
参照⒛01年英国牛津循证医学的证据分级与推荐意三
强度
:4∶
,将证据水平分为 I、Ⅱ 、Ⅲ 、Ⅳ 和Ⅴ 共 5个级别,推芎
等级分为A、B、C和D共4个等级,见表 1。本指南治疗中j
1讧据水平/推荐等级]表示。
表1 证据分级水平和推荐等级
矸究设计状况 证据 ≡亨
水平 ≡近
百贡随机对照试验(RCT)的系统评价或单个RCT
百
弓吲罹 黟茹衢掣龉赞
可贡疠例对照研究的系统评价或单个病例对照
亏i系列研究(包括低质量队列和病例对照研究)
元=碡证据的专家意见
三、病因与基本概念
人类 β珠蛋白基因簇定位于第 1I号染色体短胃 1二二
≡ 11p1,2)。β地贫是由于 β珠蛋白基因缺陷所致.主要是
f雯变.少数为基因缺失。基因缺失和点突变致 β链=三交
≡圭受=刮者称为酽地贫;而基因缺失和点突变致β走玎
三交≡÷受抑制者称为β
+地
贫阢]。
~:∶0 3t60/cma J。issn。0578~1310.2010.o3.oo7
≡仁音:方壹培,5101⒛广州,中山大学孙逸仙纪念医≡ ~△
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅴ
·标 准 ·方 案 ·指 南 ·
吴色仁三≡∶可个等位基因突变点相同者称为纯合子;同
源柒色仁上只芎一个突变点者称为杂合子;等位基因的两个
突变卢=≡耆寸t双重杂合子。重型 β地贫的基 因型
(genⅡⅠ ÷芝全子或双重杂合子状态。
=天误≡厅晴=工重程度将 β地贫分为重型、轻型和中
间二:乏二音一于元≡状或轻度贫血,因此易被忽略,多在
家系污≡=京=≡支≡=中间型多于幼童期出现中度贫血,
但
二
重贾=三重二:重型者呈慢性进行性溶血性贫血,严重
轰=壹 L主△t三=贡量.是临床工作关注的重点。
= 三亍汞≡
号 ~二三=足≡戌.至3~12个月开始发病,呈慢性进
行L贫三.≡三≡≡.≡卑肿大,发育不良,常有轻度黄疸,症
扌=三劳虐÷丁三空:弓昱:
夭手重更茭三茭骨荑代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增
更:IF≡亍骨莰贾F:三.表现为头颅变大、额部隆起、颧高、
鼻乓虏=.下莰三虐宽.为地贫特殊面容。长期重度贫血的
号 L弓±i支受詈炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时,
三Ⅰ=多=关Ⅰ 蓍亍.⊥、⒒和其他脏器如肝、胰腺、脑垂体等而
≡乏Ⅰ ≡≡≡害≡∶棺立症状,其中最严重的是心力衰竭,为
贾三苛轰￡蓄遣式心叽损害的结果,是导致患儿死亡的重要
三 彦f
— ≡≡者诊断
嘎秀 =未表现、血液学检查,特别是胎 L血红蛋 白
旺F釜量培高及家系调查等可予临床诊断,有条件应行分
于三=学基因诊断。
I.t宋表现:典型的临床特征。
2.三液学改变:(1)外周血血红蛋白(Hb)(ωg/L,
呈 Ⅱ ≡≡饫色素性贫血。红细胞形态不一、大小不等,中央
受乓二扌大.出现乏形红细抱和红细胞碎片,网织红细胞正
言吏蘑言:≡矿乏亢送=,≡细泡和血小板减少。(2)骨髓
成
降
达
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区
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~
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一.
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一
中 华 儿 科 杂 志 ⒛
10年 3月 第 鲳 卷 第 3期 Chin J Pedi扯
r,March⒛10,ⅤoL4s.X。
3
性内切酶片段长度多态性(RFLP)连锁分
析、PCR-限制酶切
法、PCR-AS0点杂交、反向点杂交(RDB)和
DNA测序等方
法检测 β地贫基因缺陷的类型和位点
[:]。
目前世界范围已发现⒛0多种 β基因突
变类型,中国人
中已发现“ 种,因此 β地贫的遗传缺陷具
有高度异质性,但
其 中 5种 热 点 突 变
[叭0]:cDz11/42←TCπ )、Ⅳ S ⒓
-654(C→
T)、CD17(A→ T)、TATA b∞
⒓8(A→ G)和 CD71/72(+A),约
占突变类型的∞%。
(二)产前诊断
在我国地贫高发地区应推广专项婚前
检查。如夫妇双
方均为 β地贫基因携带者(β地贫杂合
子),可于妊娠第 8~
12孕周吸取绒毛,妊娠第 16~⒛孕周抽羊
水分离脱落细
胞,妊娠第⒛ 孕周后抽取脐带血,按
上述基因诊断方法检测
胎儿是否获得了β地贫缺陷基因
[111。
(三)鉴别诊断
本病需与以下疾病鉴别:
1.缺铁性贫血:需与发生于婴儿期的重度缺
铁性贫血相
鉴别。缺铁性贫血多有缺铁病因,无溶
血证据,红细胞游离
原卟啉(FEP)升高及血清铁降低,铁剂治
疗有良好反应。
2.红细胞 G-6PD缺乏所致先天性非球形细
胞性溶血性
贫血(CNSHA):重型者与重型 β
地贫临床表现相似。但
cNSHA感染及氧化性药物可加重贫血,红细胞
H。nz小体阳
性,HbF含量正常。
3.遗传性球形红细胞增多症:夕卜周血涂片
红细胞呈小球
形,红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性
增加。
4.慢J眭自身免疫性贫血:由于机体出现抗自身
红细胞膜
的免疫抗体,使红细胞破坏所致溶血,Coonlb′
s试验阳性。
六、治疗
规范性长期输血和去铁治疗是本病最
主要的治疗方法,
如有 HLA相合的同胞供者可选择接受
造血干细胞移植,脾
切除术为姑息的治疗手段。
(一)输血疗法
输血目的在于维持血红蛋白浓度接
近正常水平,保障机
体携氧能力,抑制自身骨髓产生的缺陷
红细胞
[⒓·3]。
1.输血计划:研究表明维持 Hb>∞
~105g/L才能基
本保证患儿正常生长发育,允许正常
的日常活动,抑制骨髓
及髓外造血,并将铁负荷控制在最低
限度
[⒕·6][I/A]。已
经确诊为重型 β地贫患儿,推荐:①
Hb<90g/L时启动输
血计划;②每 2~5周输血
一次,每次输浓缩红细胞 0.5~
1单位/10炖(我国将⒛0碰全血中提
取的浓缩红细胞定义
为1单位),每次输血时间大于
3~4h;③输血后 Hb维持在
90~140g/L。
2.选择血液制品的原则
"][Ⅱ/B]:①应选择 ABO及
Rh(D)血型相同的红细胞制品,有条件时还可选择
与抗原
C、E及KeⅡ相匹配的红细胞制品;②推荐使用去除白
细胞的
浓缩红细胞制品;③对有严重过敏反应者
应选择洗涤红细
胞;④避免应用亲属的血液
廴热反应:反应严重时应立即停3.输血反应及处理:①J
止菽三.=三莰肓蓄雩二弓功理降温或药物降
温。② 过敏反
立:主三E旱上琦二.土≡暑上琮素及地塞米
松静脉输注。③
溶止夭二:三三二≡工琦三^△≡行扩容利尿,碱
化尿液,保护
肾≡=E≡≡f≡吴△二:二≡
∶亭止输血,抽取患儿及供者血
液行≡≡差≡:定≡≡主≡=惠吴治疗。⑤
循环超负荷:按
急仨=·L豪礓辶≡·乏疟≡ L唁二控制输
血量及减慢滴速。
6译
f天专乓厅Ξ∶亨乓≡≡:=诲迕择供血者。
一
=弄 :=F
1.手i≡ft∶吐△二屑夫蛋≡是反映机体铁
负荷状况
三清铁蛋白升高提示铁负最肓革兵≡=t=· ∶I 亠-∶
荷培t二.E雩扌扌亨乓 ≡ 泛豇≡≡害
二而血清铁蛋白降低
提示麦天≡哀J氵·夏Ξt△亏=≡扌号
ˉ
L维生素C缺乏所致。建
议 每
3 - 6 ′ ≡ 玎 I t Ⅰ
一
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≡穿t~∶壬吐≡EΙ亨于Ⅰ iIt砉学测定肝铁
浓度(liver
k O n c o n c r ˉ
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夫 负 荷 状 况
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[ ⒚ ]
「I/A1:I哇」LT云晷莒喧t≡
三哇均高,同时还可进行肝
组织疠≡手÷f 三可:∶卩=哇≡∶遣
血干细胞移植前及年
龄 大 于 10歹 舌 ≡
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二
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二==∷ Ⅱ Ⅰ÷ 》 一 -之 :≡ ≡ 羡 负 荷
评 估 ,也 有 报
道采用苡≡手盂 \ΙF-∶≡
Ⅰ E吁~壬表负荷评估,两者均具
有无创=二吁E哇≡ tf 三≡fr宦
:L∶二Ι1[Ⅱ/B]o
2 . 干 七 ≡ 扌 ≡ 厅 I F 丁F 1 钉 二 m : 琦
血 次 数 ≥ 1 0 ~ ⒛ 次 ,
或血清铰≡≡ )∶∶
l∶巾:艹 ~工
ˉ
【A1ε去铁治疗后每3~
6个月竺卫三盾丰蛋≡ ±皿号扌≡≡
<1OO0ug/L可暂停
使用铁螯±△△艹 [
3.去表≡郊}≡π 盂t二=≡=表螯合剂主要包
括去铁
胺 ( d e s k ≡
c ·r ¨ ∶
= ≡
丰 要 j e f e 五p r o n e , D F P , L 1 ) 和
∶|iL~^0 :
地 拉 罗 瓦
正k=∶==Ⅰ = ∷ ⒈
(1去卉≡{≡丰旰是三
忙̄表雩子螯合剂,能与三价铁
离子结合i茕≡夏f圩 ≡歹冖△肯半
衰期为⒛ ~30雨叫
代谢后主要逗1=了逦△二
用荭万≡辽 配芪∷
i∶=拄芰 5nll注射用水溶解 500
mg去铁≡ .主亏手=骊诞泵≡真支下注射,晚
上睡觉时使
ˉ
IA]。② 儿童标准剂量为用,每次菽三玎 ≡:-△
_̈
⒛ ~ 硐 爬 L ~ · 二 ∵ 膏 = 弓 ~ ′ 量
不 应 超 过 硐
m g / ( k g ·d ) ,
防 止 对 骨 垩 三 △
∷ 景 贩 ~ 瓦
| ` ′
量 为 5 0 ~ ω
m g / ( k g · d ) ,
每周连续=≡fΓ 二
: ∶
IA1=a维生素 C与螯合剂联
合应用可虐≡≡芋旰
唰T=斗茕=怍用,睡前空腹口服维生
∷ˉⅡ/B]。④ 如血清铁蛋白
素
C , 剂 量 2 - J 「 = q = ·
二
持续升肓交士
=互重 ~睚乓亏卖骨耄移植前,应连续
以 h
应 用 去 表 ≡
§∶-iT= fⅡ i手 永 滴 注
:笏][Ⅱ
/B]。
治疗≡彀 ≡哇≡凯
=工=乓三去铁胺剂量(m酽kg)/
血清钦蛋≡ 亠 L∶ 工吴≡≡厅考泉
(0·⒆5,以减少去
铁胺毒豇
j=≡⒈∶I 尖:∶
注意事丁叉薹!如Ⅰ ≡∶二≡歹亨≡=监测
血清铁蛋白、尿
铁。去表培厅肓丁I玎~E穹呈苣
红三二② 去铁胺不能加入
血液中一乏≡唔~∶乏
丁≡三碇÷f支热、皮疹等副作用。
9皮下注射部位首选腹部,每天应更换腹部注射部位,以助
药物吸收。④ 维生素C可动员铁及氧化代谢并间接影响心
毗细泡,在重度铁负荷时不宜使用大剂量维生素C;在停用
去铁按期间也应停止服用维生素C[24][Ⅱ/B]。⑤ 去铁胺
偶见过敏反应,长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍,剂
量过大可引起视力和听觉减退。建议注意检查生长发育及
骨发育,定期检测视力及听力[Ⅴ/D]。
(2)去铁酮:去铁酮是一种二齿状突起的口服铁螯合
剂。口服给药后于上消化道快速吸收,药物代谢半衰期为
3~4h。空腹服药以h可达血药峰浓度,经葡萄糖醛酸化代
谢失活,最终主要经尿液排出。
有报道对心脏铁沉积有较强治疗作用
[刃][I/A]。
用药方法:①标准剂量为乃 mg/(kg·d),分3次口服,
每日最大剂量不超过100mg/kg[2:][I/A]。② 适用于6岁
以上的儿童(中国药品说明书)。
注意事项及副作用:①目前维生素C在去铁酮治疗中的
联合作用尚未明确,不推荐联合应用。② 去铁酮常见的副作
用是关节痛(主要是大关节)、一过性的谷丙转氨酶升高,还
有胃肠道反应和锌缺乏。③ 严重的副作用是粒细胞减少症
(<1.5× 10VL)和粒 细 胞 缺 乏 症 (<0.5×
109/L),建议
定期检测外周血常规。若出现粒细胞减少症应暂停使用,若
出现粒细胞缺乏症则从此禁用[Ⅴ/D]。
(3)地拉罗司:地拉罗司为
一种新型的三价铁螯合剂,
口服吸收率高,药物代谢半衰期 8~16h,zzI h达血药峰值,
3d后浓度达稳定状态,代谢后主要经粪便排出。
用药方法:①接受 10~⒛次输血治疗后,地拉罗司的常
用剂量为⒛ mg/(kg·d);如患儿铁负荷量高,则其剂量为
30mg/(kg·d);如患儿铁负荷量低,则其剂量为 10~
1 5 m g / ( k g · d ) [ 2 9 引
] [ I / A ] 。
国 外
一
项 前 瞻 性 对 照 研 究 ,
比较z96例重型地贫患儿服用地拉罗司与”0例应用去铁
胺治疗,发现口服地拉罗司剂量⒛ mg/(kg·d)能维持血清
铁蛋白在⒛00ug/L;如口服地拉罗司剂量3O mg/(kg·d),
血清铁蛋白每年平均下降1249ug/L[29][I/A]。应用HC
分析铁负荷状态,发现口服地拉罗司⒛ mg/(kg·d)能有效
达到体内铁平衡,而剂量为3O mg/(kg·d)可达到降低机体
内铁蓄积的目的,剂量为10mg/(kg·d)则不足以降低机体
内铁蓄积并出现铁蓄积缓慢增加状态
[30钮〕
[I/A]。② 适用
于2岁以上的儿童,每日一次,餐前口服。
注意事项及副作用:①可引起胃肠道反应、皮疹;以及谷
丙转氨酶升高,偶有听觉减退。② 还可引起血肌酐升高,建
议定期检查肾功能,肾功能不全时慎用[Ⅴ/D]。
(4)联合用药:单独应用去铁胺或去铁酮的去铁疗效不
佳时,可两种药物联合应用。研究表明联合应用去铁胺(1周
两次,每次们 mg/kg)与去铁酮[标准剂量Ts mg/(kg·d)]能
有效控制血清铁蛋白水平
E32][Ⅱ/B]。最近有一项随机对照
研究分析“例地贫,发现联合应用去铁胺(1周5d)及去铁
圉(1周7d)比单纯应用去铁胺[剂量为硐 mg/(kg·d),
1圊5次],能更有效降低血清铁蛋白水平
[33][Ⅱ/B]。
中 华 儿 科 杂 志 ⒛ 10年 3月 第 侣 卷 第
3期 Chin】 Ped讯 r,Ma犯 h⒛ 10,Ⅴ ol。
侣 ,No∠
(三)造血干细胞移植
造血干细胞移植(HSCT)是目前临床治愈重型 β地贫
的惟一方法。血缘相关供者的HSCT尤其是骨髓移植已经
历经 30年的考验,其临床疗效肯定;爿F血缘相关供者的
HSCT实际临床应用时间尚短,属探索性的治疗。根据干细
胞来源分为骨髓移植(BMT)、外周血干细胞移植(PBSCT)和
脐血移植(UCBT)。
移植前对患儿进行危险因素评分:①肝肿大:“0”分为
肋 下 (2cm;“ 1”分 为 肝 肿 大 )2cm; ② 肝 纤 维 化 :“
0” 分 为
无纤维化;“1”分为纤维化。③ 铁螯合剂应用史:“0”分为规
则使用,“1”分为不规则使用
[34]。
由此把患儿分为 3度:I
度:0分,Ⅱ度△~2分,Ⅲ度:3分。I度者移植治愈率高且
合并症少。在我国重型 β地贫病者中绝大多数属于 Ⅱ 度及
以上,少有 I度c年龄大小与病程长短、铁负荷、器官损伤程
度是一致的,故本病年龄越小,移植效果也越好,有条件患儿
应尽早(2~6岁)接受 HSCT[I/A]。
选择移植供体的原则是根据 HLA配型进行选择
[35s7]:
选择顺序是 HLt全相合同胞→HLA全相合非同胞→HLA
不全相合同胞或非同胞,尤以血缘相关 HLA全相合同胞
BMT和PBsC植人率高,而UCB则应保证一定阈值的有核
细胼四驳(NC)和CD34+细酬包数 [Ⅱ/B]。
(四)脾切除
脾切除指征:(1)依赖输血量明显增多,如维持 Hb)
⒛ ~1“g/L,每年红细胞输注量 )⒛0ml/kg者;此外还需
评估铁负荷,对有效去铁治疗的患儿,尽管输血量增加,脾切
除也暂不考虑,而对于经过规则的去铁治疗而铁负荷仍增加
的患儿可考虑脾切除
[3:39][Ⅱ/B]。(2)月卑功能亢进者,患儿
出现红细胞破坏增加,持续的白细胞减少或血小板减少,临
床上出现反复感染或出血。(3)月卑脏增大并有伴随症状者,
如患丿L出现明显左上腹疼痛或易饱感,巨脾引起压迫及脾破
裂等可能。(4)年龄至少在 5岁或以上,5岁以 行脾切
除会增加严重败血症发生的风险。
全脾切除的外科手术有开腹的方法和腹腔镜的方法两
种。脾栓塞技术是比全脾切除及部分脾切除损害性更小的
手术,其临床疗效仍有待进
一步研究
[40][Ⅴ/D]。致死性脾
切 除 后 感 染 (overwhelming postsp1enectomy硎htion,0PsI)是
手术的严重并发症,需加强抗感染治疗。
七、预防
开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导对预防本病有重
要意义。采用基因分析法进行产前诊断,对明确为重型β地贫
的胎儿应及时中止妊娠,是目前预防本病行之有效的方法叩
]。
志谢 感谢北京诺华制药有限公司在本指南制定过程中给予的资助
(方建培 许 吕宏 执笔)
参与本指南审定的专家(以姓氏笔画为序):方建培
卢新天 刘文君 孙立荣 许 吕宏 李文益 李志光
何志旭 吴敏媛 张新华 汤永民 汤静燕 竺晓凡
金润明 杨跃煌 胡群 贾苍松 高怡瑾 高举 栾佐
柴忆欢 唐锁勤 曹励之 谢晓恬 蒋慧 詹思延 鞠秀丽
1Ι"B ·
中 华 儿 科 杂 志 zO10年
3月 第 猬 卷 第 3期 Ch血 J Pedi乱
r,March⒛ 10.飞砬
上s.X△ 三
参 考 文 献
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(收稿 日期 :2010叼109)
(本文编辑:关卫屏)
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(本文编辑:关卫屏)
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