XPD基因与胃癌易感性的相关性.pdf
XPD基因与胃癌易感性的相关性.pdf
!" 山东大学医学院
消化病学系!
山东 济南 #$%%!&
#" 山东省千佛山医院
消化内科!
山东 济南 #$%%!&
’" 北京市肿瘤防治研究所
遗传室!
北京 !%%!&#
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通讯作者! 陈自平
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基金项目!山东省自然科学基金
项目#C)" D#%%E(!E#$
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收稿日期!#%%<4%E4%!
修回日期!#%%<4%:4!E
!癌症" (73.+,+ K)F*.?9 )I (?.0+*# #%%<# #:$!!%&!!;’L!!;E
’基础研究’
!"#基因与胃癌易感性的相关性
张传臻 !! 陈自平 #! 徐昌青 #! 宁 涛 ’! 李丹萍 !! 厚瑞萍 #
$%&&’()*+%, %- !"# .’,’ /+*0 1213’4*+5+(+*6 *% .)1*&+3 3),3’&
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")?B2;@?( == %C272% 4+.=&C272% OQ+=& )%)B@<,<! ;"( G>(V#(%C@ 2G
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+13)9)6B
"摘 要# 背景与目的!MCN 修复系统的变异与肿瘤发生密切相关* 本研究拟探
讨 O5M 多态性及单倍型与胃癌易感性的关联* 方法!提取华北地区 #%E 例胃癌患
者及 #!# 例健康献 血 者 外 周 血 基 因 组 MCN!用 扩 增 阻 滞 突 变 系 统L聚 合 酶 链 反 应
%?>-93I30?13). *+I*?01)*B >F1?13). ,B,1+>4-)9B>+*?,+ 07?3. *+?013).! NPQG45(P&和
聚 合 酶 链 反 应L限 制 性 片 段 长 度 多 态 性 法 %-)9B>+*?,+ 07?3. *+?013).4*+,1*3013).
I*?6>+.1 9+.617 -)9B>)*-73,>! 5(P4PHR5&检 测 0)/). ’!# 和 0)/). E$! 位 点 的 基
因型* 结果!0)/). ’!# 基因型 SN+NN 病例组分布频率显著 高于对照组%?T%"%!)
UPV’"&!)<$W (X$ #"%;Y&"E<(?T%"%!)UPV’"&E)<$W (X$!"’<Y:";:&* 0)/). E$!
多 态 性 在 两 组 间 分 布 差 异 无 统 计 学 意 义 %?Z%"%$&* 在 单 倍 型 NN %0)/). ’!#N4
0)/). E$!N&的分析中)病例组中杂合型%L [ NN&及纯 合 型%NN [ NN&的 分 布 频 率 均
较 对 照 组 明 显 增 高 %?T%"%!)UPV#":!)<$W (X$!":#Y&"’&(?V%"%#)UPV’"<#)<$W
(X$!"’!Y!!"E%&* 但 其 他 三 种 单 倍 型 在 两 组 间 的 分 布 差 异 无 统 计 学 意 义 %?Z
%"%$&* 结 论!O5M 基 因 0)/). ’!# 位 点 多 态 性 与 胃 癌 易 感 性 明 显 相 关)而 单 倍 型
NN%0)/). ’!#N40)/). E$!N&也是胃癌发生的易感 因素*
关键词! 胃肿瘤( O5M 基因( 多态性( 单倍型( 病因学
中图分类号!PE’$"# 文献标识码!N
文章编号$!%%%L&;EO%#%%<&!!L!!;’L%$
!!"#
C M Y K
张传臻!等! "#$ 基因与胃癌易感性的相关性
研究证明!基因修复系统的变异可导致 $%& 修
复能力"$%& ’()*+’ ,*)*,+-.!$/0#降低!伴随个体发
生癌变的可能性升高$1%& 核苷酸切除修复’23,4(5-+6(
(7,+8+52 ’()*+’! %9/(是公认的人类最重要的 $%:
损伤修复途径 $;%& 人类着色性干皮病 $)7(’56(’<*
)+=<(2-583< ,5<)4(<(2-*’. =’53) $! ">$(基 因 编
码 的 蛋 白 具 有 &?> 依 赖 的 @A端!BA端 解 旋 酶 活
性 ! 参 与 构 成 蛋 白 复 合 体 ?C!D "-’*28,’+)-+52
E*,-5’ ! D(! 同 时 将 其 核 心 区 和 FGH ",6IJ
*,-+K*-+2= I+2*8((区 连 接 成 整 体 $L%!在 %9/ 途 径 中
有重要作用*参与 /%G 聚合酶!作用下的基因转
录 $M%*并与 )NL 蛋白相互作用!共 同 调 节 细 胞 的 凋
亡 $N%+因此 $%G 修复蛋白 ">$ 的活性对肿瘤的发
生至关重要!完全的 ">$ 基因缺失可 导 致 胚 胎 死
亡 $O%&
">$ 基 因 又 称 核 苷 酸 切 除 修 复 交 叉 互 补
"(7,+8+52 ’()*+’ ,’588 ,5<)4(<(2-+2=! 9/FF( 基
因!位 于 人 类 P 号 染 色 体!长 NQM IR!目 前 发 现 编
码 区 有 S 个 单 核 苷 酸 多 态 性 位 点 $T%!其 中 ,5652
UV; "(752 VW X!G! G8)!G82( 和 ,5652 TN1
"(752 YB G!F! Z.8!X42(变 异 最 为 常 见& 目 前
针 对 ">$ 基 因 多 态 性 与 头 颈 鳞 状 细 胞 癌 , 肺 鳞
癌 ,基 底 细 胞 癌 ,乳 腺 癌 ,食 管 癌 等 相 关 性 $S [1Y %
的 研 究 很 多 ! 但 与 胃 癌 易 感 性 关 系 的 研 究 只 有
M 个 $1Y[1N%!且 结 果 并 不 一 致+ 因 此!我 们 在 华 北 地
区 开 展 了 病 例 [ 对 照 研 究 ! 探 讨 ">$ ,5652
B1YX \ G 及 ,5652 TN1G ] F 基 因 多 态 性 和 单 倍 型
与 胃 癌 易 感 性 的 关 联+
! 材料与方法
!"! 研究对象
Y^T 例胃癌患者为 Y^^M[Y^^T 年在北京大学第
一医院"1^N 例(和山东省千佛山医院"1^Y 例(门诊
或住院就诊的患者! 均经胃镜或手术切除病理活检
组织证实+ 其中男性 PM 例!女性 11B 例*年龄 BP_OP
岁!中位年龄 N^ 岁+ 对照组为 Y1Y 例"其中北京 11Y
例!山东 1^^ 例(!为同一地域无血缘关系,既往无肿
瘤及自身免疫性疾病的健康献血者!男性 1^Y 例!女
性 11^ 例!年龄 BO_OT 岁!中位年龄 MP 岁+均签署知
情同意书!患者年龄,性别,吸烟史,饮酒史等人口学
资料见表 1+
!"# $%& 的提取
采用酚 ] 氯仿抽提,无水乙醇沉淀法提取外周
血基因组 $%G![Y^‘备用+
!"’ ()$ 基因多态性的检测
采用 :/abJ>F/ 确定 ,5652 B1Y 基因型 $1O%!野
生 型 X 上 游 引 物 NAJX?FXXXXF?FGFFF?XFGXF
GF??FXXFJBA*突变型 G 上游引物 NAJX?FXXXXF
?FGFFF?XFGXFGF??FXG?JBA ! 下 游 引 物 NA J
FGXXG?FGGGXGXGFGXGFXGXFGXFXFJBA"北京
奥科生物公司合成(!扩增长度 1N^ R)+ 每个样本分
别经过不同的引物对扩增 Y 次!YN "Z 反应体系-模
板 $%G 1^^_1N^ 2=!上 , 下 游 引 物 "1^ "<54 ] Z(
^!N "Z!6%?>"1^ <<54 ] Z( ^!N "Z!!"# $%G 合成
酶 "凯基生物公司(1!N c!1^dR3EE(’ eQf "Z!a=F4e
"e@ <<54 g Z(VQf "Z+ 程序-hij预变性 e <+2!hij
变 性 UW 8!退 火"野 生 型 kklfj!突 变 型 Oelfj(
fW 8!Tej 延 伸 V <+2!US 个 循 环 后 Tej 延 伸
f <+2+ 同时加用内参照!长 UOW R)"上游引物 fmJ
FFFGFF??FFFF?F?F?FFGXXFGGG?XXXJUm ! 下
游 引 物 Nm JXXXFF?FGX?FFFGGFG?XXF?GGXG
XX?XJUm(+ 所有 >F/ 产物均经 en琼脂糖凝胶电
泳+
F5652 TNV 经 >F/J/CZ> 确定基因型$VT%!引物序
列 为 -Nm J?FGGGFG?FF?X?FFF?GF?JUm 和 Nm J
F?XFXG??GGGXXF?X?XXGJUm!退火温度为 Oej!
扩增片段长 Uii R)+产物由限制性内切酶 $%&#"%9o
公司(进行酶切!eW "Z 体系->F/ 产物 VW "Z!$%&#
O c!VWpR3EE(’ ;lW "Z!VWWpobG Wl; "Z!BT‘水 浴 过
夜+酶切产物经 Bn 琼脂糖凝胶电泳+取 VWn基因型确
定的样本 >F/ 产物送北京华大基因公司直接测序+
!"* 统计学分析
采用 b>bbVBlW 软件+ 使用 a*22Jqr+-2(. 检验
比 较 病 例 组 与 对 照 组 间 年 龄 分 布 ! 以 卡 方 检 验
s*’+*R4(8
a(6+*2 *=( "’*2=(!.(*’8(
X(26(’
a*4(
C(<*4(
b<5I+2=
t(8
%5
$’+2I+2=
t(8
%5
>*-+(2-8
$,*8(8"n(%
NW"UP[OP(
Pi"iNli(
VVU"NilO(
OO"UVlP(
ViV"OSlV(
NS"eSlW(
ViP"TelW(
F52-’548
$,*8(8"n(%
iP"UO[OT(
VWe"iSlV(
VVW"NVlP(
NN"eNlP(
VNT"TilV(
OU"ePlT(
ViP"TWlU(
$
WleP*
WlNSR
WlVSR
WlTWR
表 ! 两组人群的一般人口学特征
"#$%& ! ’&(&)#% *+#)#*,&)-.,-*. /0 ,1/ 2)/34.
*a*22Jqr+-2(. ’ -(8-* R,r+J8u3*’( -(8-l
!!"#
C M Y K
图 ! "#$#% !&’ 和 "#$#% ()& 基因型的测序图
*+,-./ ! 0/1-/%"+%, #2 ,/%#345/6 73 "#$#% !89 7%$ "#$#% ()&
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,/%#345/ := 73 "#$#% ()&" <!! ,/%#345/ == 73 "#$#% ()&>
图 & "#$#% !&9 三种基因型的电泳图
*+,-./ & ?@/"3.#5A#./,.7B #2 3A.// ,/%#345/6 73 "#$#% !&9
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图 9 "#$#% ()& 三种基因型的酶切电泳图
*+,-./ 9 ?@/"3.#5A#./,.7B #2 3A.// ,/%#345/6 73 "#$#% ()&
C7%/ D! B7.E/." C7%/ &! ,/%#345/ ::! 9!F G5H&&I G5" C7%/ ’!
,/%#345/ :=! ’!F G5H8(8 G5H88I G5HJ! G5" C7%/ !! ,/%#345/
==! 8(8 G5H88I G5HJ! G5>
张传臻!等> KLM 基因与胃癌易感性的相关性
#!’N3/63$分析两组间性别%吸烟和饮酒史的分布差
异! 以及基因型频率是否符合 O7.$4NP/+%G/., 平
衡定律& 采用非条件 C#,+63+" 回归模型!在校正混
杂 因 素 后 !计 算 比 值 比 #QR 值 ’及 S)T可 信 区 间
#S)T =U’!评 价 基 因 型 与 胃 癌 之 间 的 相 关 性& 利
用 LO:0? 8>I 软件逐个构建单倍型& 各单倍型与
胃癌之间的相关性以非条件 C#,+63+" 回归分析后得
到的 QR 值及 S)T =U 来表示& 所有的统计检验均
为双侧概率检验!!VI>I) 表示差异有统计学意义&
! 结 果
!"# $%& 多态性检测结果
琼脂糖凝胶电泳后! 根据特定引物对能否扩
增目的片段来判断样本 "#$#% !&9 基因型 #图 &’!
根据酶切后条带的位置及数目判断样本 "#$#% ()&
的基因型#图 9’& 直接测序结果见图 !&
!!"#
C M Y K
!"#$%&’#()
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, - *+
*+ - *+
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++ - ++
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表 ! 四种单倍型与胃癌易感性的相关性
"#$%& ! ’())&%#*+(, (- -(.) /#0%(*10&2 3+*/ */&
2.24&0*+$+%+*1 *( 5#2*)+4 4#,4&)
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3%2)JG#&1%2’ "2H )G%L12F( .,’ H(2%&() "2’ %&K(@ K"#$%&’#(’ M%@
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%&K(@ K"#$%&’#(8
表 6 789 基因多态性与胃癌易感性的相关性
"#$%& 6 :())&%#*+(, (- 789 5&,& 0(%1;()0/+2;2 3+*/
*/& 2.24&0*+$+%+*1 5#2*)+4 4#,4&)
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58<5%<865,5867#
5879%<85?,5=8?<#
"E%F1)&13 @(F@())1%2 G%H($’ "HIJ)&(H .’ "F(’ F(2H(@’ "$3%K%$
3%2)JG#&1%2’ "2H )G%L12F8
张传臻!等8 Q0R 基因与胃癌易感性的相关性
!"! 研究对象基本资料的描述性分析
两 组 人 群 间 年 龄 分 布 经 S"22TUK1&2(’ 检 验’
性别)吸烟史)饮酒史状况分布经 !9 检验’差 异 均
无统计学意义%!V<8<?&*
!"# $%& 基因多态性与胃癌风险的相关性
/%H%2 ;59 与 3%H%2 7?5 基 因 型 频 率 分 布 均
符 合 !"@H’TU(12.(@F 平 衡 定 律%!V<8<?&’见 表 9*
在校正年龄+ 性别) 吸烟史) 饮酒史等混杂因素
后’ 采用多因素 E%F1)&13 回归分析’ 病例组 3%H%2
;59 基因型 *+)++ 分布频率显著高于对照组"!A
<8<5&’ 且携基因型 *+)++ 者患胃癌的危险性分
别是携 ** 者的 ;8:5);8:7 倍, /%H%2 7?5 位 点 三
种 基 因 型 在 两 组 间 分 布 的 差 异 无 统 计 学 意 义"!V
<8<?&,
!"’ $%& 基 因 单 倍 型 的 构 建 及 与 胃 癌 风 险 的 相
关性
根 据 3%H%2 ;59 和 3%H%2 7?5 的 多 态 性’构 建
: 种 单 倍 型 *+)++)+/)*/’ 其 中 ++ "3%H%2
;59+T3%H%2 7?5+&在 病 例 组 的 分 布 频 率"9>8<4&
高 于 对 照 组 "5?854&, 利 用 非 条 件 E%F1)&13 回 归
模 型 ’在 校 正 混 杂 因 素 后 分 析 每 种 单 倍 型 与 胃
癌 风 险 的 相 关 性 , 结 果 表 明 ’ 病 例 组 中 杂 合 型
", - ++&及 纯 合 型 "++ - ++&的 分 布 频 率 分 别 较
对 照 组 明 显 增 高"!A<8<?&, 杂 合 型", - ++&或 纯
合 型"++ - ++&与 其 他 型", - ,&相 比’使 个 体 患 胃
癌 的 风 险 明 显 升 高 , 而 同 样 分 析 其 他 三 种 单 倍
型 后 ’两 组 间 分 布 差 异 无 统 计 学 意 义 "!V<8<?&,
见 表 ;,
# 讨 论
候选的肿瘤易感基因 Q0R 多态性与肿瘤发生
的相关性研究已成为热点’ 但与胃癌的关联性研
究尚少’且结果存在争议, 本研究表明’3%H%2 ;59
多态性与胃癌的发生显著相关’病例组基因型 *+
和 ++ 频率高于对照组"!A<8<5&(携带这两种基因
型者罹患胃癌风险 均 增 高’ 是 基 因 型 ** 的 ;8:5
或 ;8:7 倍’即 3%H%2 ;59 基因型 *+ 和 ++ 是胃癌
易感性的相关因素,W"2F 等 !55$和 !(GG12L1 等 !5>$的
研究 发 现’3%H%2 ;59* - + 等 位 基 因 + 的 修 复 水 平
较低’从其结构上分析’3%H%2 ;59 在进化上高度保
守’提示其在维持 Q0R 蛋白功能上起一定作用’故
该位点上的突变可能会影响 Q0R 的 修 复 能 力)转
录活性和细胞凋亡,
而 3%H%2 7?5 多态性与胃癌易感性不相关"!V
<8<?&’考虑 3%H%2 7?5 位于基因的羧基 末 端’正 是
Q0R 与能够增强其解旋酶活性的 0:: 蛋白相结合
的 部 位’但 保 守 性 差’推 测 3%H%2 7?5 多 态 性 可 能
仅调节 RX+ 修复的效率 !5=$, 这与国外学者的研究
结果 !>’5<’5>$不一致’其主要原因可能与肿瘤发 生 部
!!""
C M Y K
位的不同有关!
!"#$% 等 "&’#$() 等 "&*#和 +",,- 等 "./#分 别 在 波
兰$ 瑞典$ 意大利人群中发现 0-1-$ 2.3 和 0-1-$
45. 多 态 性 与 胃 癌 的 发 生 均 无 明 确 关 联% 而 娄 毅
等 ".5#对中国东北人群的研究结果与上述欧洲学者
的研究结果也不一致& 提示种族的差异可能会影
响该基因与胃癌易感性的关联!
对于遗传易感基因来说& 多态性位点除了孤
立作用之外&互相间必定存在某种关联&即所构成
的单倍型& 因而单倍型的研究能够更真实地揭示
基 因 多 态 性 与 疾 病 的 关 联! 本 研 究 构 建 了 0-1-$
2.* 与 0-1-$ 45. 位点的 / 种单倍型& 统计结果显
示&杂合型’6 7 88(和纯合型’88 7 88(与胃癌的关
联 是 其 他 型’6 7 6(的 *9:& 倍 和 29;* 倍&提 示 单 倍
型 88 能够增加胃癌发生的风险!
总之&<=> 0-1-$ 2?* 多态性与胃癌的易感性
明 显 相 关 & 并 且 单 倍 型 88 ’0-1-$ 2&*8@0-1-$
45&8( 亦是胃癌发生的危险因素& 因此检测个体
<=> 0-1-$ 2&* 基因多态性对胃癌的预防及早期诊
断可能会有一定的帮助! 当然&为揭示基因多态性
影响胃癌发生的分子机制&进行功能学的研究也是
必要的!
!参 考 文 献"
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