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新建 Microsoft Word 文档 (4).doc 危重哮喘的救治 哮喘是一种慢性气道炎症,以气道高反应性为特征,伴有可逆的呼气气流受限。急性重症哮喘是指发 作时危及生命的哮喘、并且对常规治疗反应较差、需要住院治疗的哮喘。严重发作时可出现以下症状:辅助 呼吸肌运动、奇脉(吸气时收缩压较呼气时降低>25mmHg)、心率>110次/分、呼吸频率>25~30次/分, 语言断续或不能说话,呼气峰流速(PEFR)或第1秒最大呼气量(FEV1)<50%预测值, 动脉血氧饱和度< 91~92%。2000年美国胸科医师协会对于重症哮喘的定义见表1。 大部分死于急性重症哮喘的患者因不能及时进行紧急医疗救所致,多发生于家中或者在送往医院的途 中。实际上,及时实施紧急救治就意味着更高的生存率。不能正确认识某些未得到适当治疗的致命性哮喘发 作的严重性,可能会导致不良后果的发生。需要重点强调的是:症状和临床表现可能与气道阻塞的严重性 相关不大。尽管人们很担心急性重症哮喘的死亡率会不断增高,但是大部分的患者依然可以从其中死里逃 生。全美的多项研究报道了共在15300位急性重症哮喘发作时及时送达医院的患者中,有67例死亡(死亡 率0.43%)。在普通病房,该类患者的死亡率为0.11%;监护病房,该类患者的死亡率为2.4%,气管插管 患者的死亡率较高。而在欧洲的一项研究发现,院内死亡率为16.5%,出院后1年死亡率为10.1%,两年死 亡率22.6%;该项研究患者的预后如此之差,不得而知,但是,这些数据明确指出:急性重症哮喘需要 持续的长期监测以预防/控制复发。 发病机制 不久前,人们认为所有的哮喘都是相似的,除了其严重程度不同和由此引起的控制需要应用皮质激素 和β2-受体激动剂的的剂量、给药途径、频率不同外。但是,随着哮喘亚型的确定,这个观点受到了挑战。 过去 20年的研究已经证实过敏途径是哮喘发作的基础,其中一种 T细胞亚集(Th2细胞)起到了重要作用, 该细胞可合成和释放多种细胞因子和趋化因子,调节IgE和肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞的成熟 募集和活化。在中-重度哮喘中导致气道功能异常的过敏途径一般都对皮质激素比较敏感。 但是,在有的重症哮喘中,中性粒细胞参与了炎症反应,并有组织损伤和气道重建的证据(如图 1)。该类哮喘的气道表现出持续性的上皮细胞破坏和修复的慢性损伤的特点。因为损伤的刺激而动员间质 细胞参与到损伤修复过程,其释放多种生长因子包括上皮生长因子(EGF)、转化生长因子α (TGFα)、双 向调节蛋白、肝素结合样生长因子(HB-EGF)、角质化细胞生长因子(KGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、 胰岛素样生长因子(IGFs)、血管内皮生长因子(VEGFs)和转化生长因子β(TGFβ)等。这些因子共同 促进了气道重建和新的血管形成。气道上皮表现出损伤的特征,过度表达EGF受体,抗氧化的防御功能减 弱。 上皮功能的紊乱和间质细胞的活化预示着上皮—间质营养单元(epithelial-mesenchymal trophic unit ,EMTU)在发病过程中起到重要作用,EMTU与肺的发育、疾病的慢性化和气道重建有关。该过程包括 逐渐增多的细胞外基质在基膜的上皮下网状层不断沉积,弹力纤维丝断裂,1、3、5、6型胶原在气道全层 (包括平滑肌层)的沉积,从而导致气道增厚、僵硬。气道增厚僵硬与气道高反应性的关系依然不清楚,似 乎平滑肌的改变与此关系密切。在重症哮喘中,平滑肌束增多增大,向上影响大的气道(包括支气管)向 下影响呼吸性细支气管和肺泡管。在这个新的微环境中,募集、扣留并活化选择性的炎症细胞(如单核细胞 肥大细胞、中性粒细胞)的能力发生了改变。所以,尽管使用了大剂量的吸入和口服皮质激素,肥大细胞却 不减少甚至会增加,尤其是在气道平滑肌束内或者接近平滑肌处,这些地方有大量的肿瘤坏死因子α。在 使用高剂量吸入皮质激素的重症哮喘患者中,其支气管肺泡灌洗液中的肿瘤坏死因子α水平增高,组织 活检其mRNA水平也较高。肥大细胞是 IL—13的一个重要来源,IL—13可能是潜在的导致炎症反应和气道 重建的一个重要细胞因子。导致EMTU处于活化状态的因素有:过敏原——尤其是那些具有生物活性的过敏 原(如来自于尘螨、真菌和蟑螂的过敏原)、与哮喘恶化相关的病毒反复感染、空气污染(如室内外环境中 的烟草烟雾)。 图 1 哮喘患者气道上皮-间质营养单元的活化与炎症反应和气道重建 上皮损害改变了气道上皮和其下层的间质细胞联系,导致成纤维细胞活化,间质增加,导致气道壁的结构 改变。病理生理改变 在过去的研究中,人们逐渐认识到,气道炎症反应是哮喘的一个重要组成方面。大部分哮喘患者气道 有大体的炎性改变和粘液堵塞。死于急性重症哮喘发作的患者,尸检发现:气道的管腔内有血浆蛋白渗出, 气管粘膜和粘膜下水肿,细支气管中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞渗出。此外,支气管平滑增生肥大 粘膜和粘膜下血管增生,上皮细胞剥脱、及上皮下胶原层增厚。从临床上来看,骤然发作的致死性哮喘可能 与支气管粘膜中增多的中性粒细胞有关;这些患者气管干燥,与黏痰堵塞的情况不同,认为是变异性哮喘。 对于哮喘急性发作的机制不清楚。但是,细胞活化而产生强力有效的炎症介质,是哮喘病理生理学的核心。 在支气管壁和管腔内出现所有炎症细胞几乎都与哮喘粘膜炎症的发生有关。 导致急性重症哮喘发作的原因多种多样,可逆性的气道阻力增加导致气流速度下降,气道过早闭合, 肺过度充气,呼吸功增加,肺的弹性回缩力改变。此外,还有通气血流比例失调和动脉血气改变。有梗阻症 状和显著过度充气的患者,其心电图表现为肺动脉高压,可有右室损害,低血压和外周组织灌注不良。 呼吸动力学方面出现较大的异常。大量数据表明,进入急性监护病房的患者,其FEV1或者PEFR一般 为预计值的40%。临床多见肺内大量的气体陷闭(air tapping),残气量可达正常值的4倍,功能残气 量可达期望值的2倍。在大部分发作病人中,总肺活量与预计值基本相同。 在急性哮喘的病理生理学中,过度充气起了十分重要的作用。随着动态过度充气增加,会产生所谓的 内源性PEEP(Auto-positive end-expiratory pressure, PEEPi),人们在努力吸气时,必将首先克服 PEEPi,才能开始吸入气体。而且此时最终长度-张力曲线会发生改变,收缩力减弱。膈肌的曲率半径会减 小,失去其机械学上的优势,最后可能会导致呼吸肌疲劳。由于呼气时胸内压增加,气道狭窄更为明显, 加之PEEPi的存在,呼气不再是被动的过程,而是需要呼气肌肉的主动参与才能进行。最后甚至需要动员 辅助呼气肌。在急性哮喘中,呼吸肌疲劳的发生率尚不清楚。但在一项研究中没有发现急性发作患者肌肉力 量减弱或者疲劳的证据,即使他们的FEV1小于50%预测值。 肺脏容积大而迅速的改变可能与严重的心脏事件相关。静脉回流减少,肺部血管阻力增加。可能由于肺 部毛细血管受压、左室前后负荷增加、心排降低所所致。由于气体滞留,胸膜腔负压不稳定,导致吸气时每 搏量下降,出现奇脉。 支气管的突然收缩可快速导致呼吸急促,可能是由于活化刺激性受体引起。由于阻塞的分布及程度不 均一,导致肺的时间常数有区域性的改变。吸入气体将通过阻力最小的气道进入肺内,使大部分的气体进 入了少数的肺泡单元,从而导致通气分布不良。区域性的低氧血症引起肺内血流向通气较好的肺泡单元分 布,但这种自身调节功能有限,最终会导致通气-血流比例失调和动脉血气改变。 急性哮喘的典型血气异常为:低氧血症、低碳酸血症和呼吸性碱中毒。一般说,阻塞越严重,动脉氧分 压越低。大部分的哮喘发作不伴明显的低氧血症和动脉血氧饱和度降低。仅约8%的患者其PaO2小于 50mmHg,而小于40mmHg的患者则更为少见,据报道约有2%。这就是为什么在哮喘急性发作中很少见到紫 绀发生的原因。纠正低氧血症是一个缓慢的过程。在一次发作后,由于外周气道的梗阻,通气-血流比例失 调会持续几周。 肺泡换气不足可由以下原因造成:外周气道阻塞和大的气道梗阻、使用药物引起呼吸抑制、呼吸肌疲劳 或者通气控制机制的异常。患者过度呼吸,PaCO2下降。在急诊患者中,仅有10%的患者出现 CO2潴留。当 CO2潴留时,FEV1一般会降低到预计值的25%甚至更低。一般来说 CO2潴留的程度较轻,多比正常值高出 10~15mmHg,有不到7%的患者达到60~70mmHg,极少数患者超过 70mmHg(0.4%),除非通气抑制。约 有15~20%的患者其 CO2水平正常。由于其与FEV1的显著下降有关(小于25%预测值),可以将其视为 急性呼吸衰竭,治疗时可以参考。 大部分患者有呼吸性碱中毒。而高碳酸血症可随即发生呼吸性酸中毒。极度的气流受限,可以出现代谢 性酸中毒。如心排量降低,外周组织的低氧血症可以导致乳酸性酸中毒的发生和发展。此外,因为呼吸肌做 功引起氧耗量的增加也是一种原因。也可因注射非选择性的拟交感类药物引起。 治疗 (一)患者评估和初步处理:哮喘发作时应当尽快处理。和其他类型的重症患者一样,应该首先评估 其气道、呼吸和循环(ABCs)。为了保护气道,或者在心功能不佳、休克和意识水平改变时,建议行气管插 管术。所有的病人都需要辅助供氧,最好能够面罩给氧。初步评估包括: 1)确诊急性哮喘发作; 2)简要了解病史,包括症状出现和持续的时间,以及上次加重的病史; 3)快速评估精神状态和呼吸窘迫程度(从以下判断:呼吸频率、应用辅助呼吸肌、生命体征、和交感紧 张)。应该认识到,急性哮喘患者状态极不稳定,在治疗期间应该动态评估其FEV1和 PERF。 (二)药物治疗 拟交感神经药:吸入β2受体激动剂时急性哮喘发作时的一线治疗用药。吸入给药比静脉注射更为有 效和安全。定量吸入器(MDI)和雾化吸入同样有效。与雾化吸入器相比,定量吸入器+贮雾装置的优点有: 更能够节约费用,起效更快,效率更高,可迅速使支气管扩张达到最大效果。用定量吸入器+贮雾装置吸入 沙丁胺醇每次治疗需要2~3分钟,而应用雾化吸入则需要花 10~20分钟。逆转哮喘发作所需要吸入β2 受体激动剂的剂量与患者症状的严重程度和对激素的反应性有关。一开始,推荐剂量为每 15~20分钟吸入 4~8次。雾化吸入沙丁胺醇的标准给药方式为每 20分钟雾化吸入 2.5mg,连续给药三次(即连续吸入 1小 时)。但是,有研究发现另外一种给药方式,即雾化吸入 5mg沙丁胺醇之后,间隔 40分钟,再次吸入 5mg 沙丁胺醇;这种给药方式与标准给药方法相比可以更快的改善肺功能。最近,FDA批准 albuterol的R消旋 异构体(levalbuterol)作为哮喘的治疗用药。有证据表明所有的支气管扩张剂都是R消旋异构体,而 S 异构体可以增加气道反应性。Albuterol的 S异构体可增加细胞内钙离子浓度,引起平滑肌收缩,诱导气 道高反应性,并有促炎症反应效应。由于 Albuterol的 S异构体的代谢速度较 levalbuterol慢10倍,所 以 S异构体会随着给药频率的增加而积累。临床研究表明,levalbuterol是一种有效的支气管扩张剂,比 沙丁胺醇副作用小。由于 levalbuterol比沙丁胺醇昂贵,所以这种治疗哮喘的“新型”药物在临床的应用 受到一定限制。当吸入给药操作有困难时,可以考虑皮下注射肾上腺素或者静脉注射特布它林,如剧烈咳 嗽而难以足量吸入的患者、或濒死病人。尽管医生们很担心该类药物的副作用,但其严重合并症还是不常见 的。有学者报道,95%的病人都皮下注射肾上腺素,大部分病人的PEFR有明显改善,而副作用很少。另外 有学者发现,在儿童患者给予静脉注射特布它林,可以有血清肌钙蛋白的升高,但是在临床尚未发现显著 的心脏毒性。 抗胆碱能类药物:阻断气道平滑肌的 M1和 M3受体。抗胆碱能药物抑制迷走神经的调节作用,引起支 气管扩张。异丙托溴铵是一个四价的抗胆碱药物,其全身吸收量小、副作用少,可以用定量吸入器(MDI) 给药。在哮喘加重的患者,异丙托溴铵与β2激动剂联合应用比单独应用β2激动剂效果要好。联合应用尤 其适合与有严重气道阻塞的患者。但目前尚缺乏大宗病例随机对照研究证实其疗效。 皮质激素类药物:由于其抗炎作用,在急性和慢性哮喘的治疗中,皮质激素是一类十分重要的药物。 但是,尽管皮质激素应用于哮喘治疗已有40余年的历史,依然有很多问题没有解决。系统应用和吸入皮质 激素在减少患者哮喘急性发作和慢性哮喘复发方面好处是毫无争议的,但是在急性哮喘发作时,皮质激素 的益处尚不太清楚。Rodrigo做的一项meta分析显示:急性哮喘患者发作时在急诊室应用糖皮质激素,既 不能改善患者的气流阻塞,也不能减少患者的住院率。作者指出,类固醇之所以不能在急性哮喘早期起作 用的原因是,因为皮质激素必须在应用后24小时才能出现明显效果。但是,大量的研究表明,在急诊室应 用吸入皮质激素与快速的FEV1改善和低的住院率有关。Rodrigo证实在急诊室给急性哮喘患者吸入高剂量 的糖皮质激素 3小时即可改善患者肺功能。表明局部应用皮质激素可以导致局部血管收缩而减少水肿形成 和血浆渗出。Rowe等证实口服皮质激素加吸入皮质激素可以减少急性哮喘患者急诊后的哮喘复发。数据表 明:在急诊室、医院或者出院后,系统应用和吸入皮质激素对急性哮喘加重患者有益(口服泼尼松 50mg/ 天,用 7~10天,持续应用吸入激素)。关于哮喘患者在急诊室和住院期间应该系统应用的最佳皮质激素 剂量,一直都有争议。由于没有精确的剂量-反应关系,McFadden发现10~15mg/kg/24h氢化可的松,或 者等量的其它皮质激素,对于急性哮喘患者是最有效的。换算为甲基泼尼松龙每天 120~180mg。这个剂量 为 NAEPP专家会议和加拿大成人哮喘急诊处理指南(CAEP/CTS Asthma Advisory Committee)所推荐剂量。 对于急性哮喘发作的 GINA2006推荐剂量为:等剂量的泼尼松 40~60mg每日一次或者分两次用。尽管有这 ...