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38 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009)
肝癌诊断与内科治疗进展
复旦大学中山医院 复旦大学肝癌研究所 叶胜龙
原发性肝癌(PLC)以肝细胞癌(HCC)最为多见，是全球常见恶性肿瘤。据最近统计，全球 2002 年新发
病例 626,000 例，其中我国患者高达 55%。PLC 在欧洲和美国，HCC 的发病率也呈上升趋势，是目前肝
硬化患者的首位死因。近年来原发性肝癌特别是 HCC 的研究取得了瞩目的进展。本文主要概述肝癌(以
HCC 为主)诊断和内科治疗的进展。
一、肝细胞癌的诊断
肝癌的临床诊断包括血清肿瘤标志物和影像学检查。目前应用于临床的血清标志物主要为甲胎蛋白
(AFP)、甲胎蛋白变异体(AFP-L3)和异常凝血酶原(DCP)。AFP仍是最常用的血清学指标。对肝炎肝硬化患
者和其他特定危险群体，推荐每6个月进行AFP和超声监测以早期发现HCC已获得公认。迄今唯一报道的
我国的随机对照研究表明，对HBV感染者早期监测，无论肝硬化存在与否，均可提高根治治疗的比例和
疗效。在发达国家，目前30%~60%的HCC病例可早期诊断，获得根除治疗。血清学标记物对HCC早期诊断
的准确性不高。目前仍在研究的标志物有酶和同工酶(谷氨酰转肽酶II—GGTII，岩藻糖苷酶—AFU等)、磷
脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、高尔基蛋白73(GP73)等。此外，组织标记物可能为这些肿瘤提供了一个更全
面的标准化诊断。全基因组DNA芯片或定量实时RT-PCR研究试图鉴别早期HCC的标记物，如热休克蛋白
70(HSP70)、GPC3、端粒酶逆转录酶(TERT)、丝氨酸/苏氨酸激酶15(STK6)和磷脂酶A2(PLAG12B)等。也有
提出包含13个基因组合的分子指标，包括TERT、TOP2A和PDGFRA。最近报道，基因芯片产生的120个基
因标记可鉴别HBV患者中的不典型增生结节和HCC。组织中的蛋白质组学研究迄今尚未发现可提供信息
的HCC标记物。近来已提出将3个基因组合(GPC3、LYVE1和survivin)作为早期HCC的分子诊断，在70多例
标本中检验其准确性为85%~95%。因此，目前已经具备了诊断早期小HCC较为精确的方法，而基因芯片
分析所检出的新型标记物的有效性仍需验证。
近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上 PLC 的诊断和制定治疗方案提供了可靠的依据。
超声检查为非侵入性检查，其操作简单、直观准确、费用低廉，方便无创，广泛普及，可用于肝癌的普查
和治疗后随访。特别是近年实时超声造影的发展，其准确性已与 CT 和 MRI相近，对于小肝癌的鉴别诊
断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有
参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术
前 CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。多层螺旋 CT 的分辨率高，图像清晰稳定，CT 增强扫描可清楚
地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静
脉和下腔静脉是否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断
价值，因此 CT 已经成为肝癌诊断重要的常规手段。特别是动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率；
肝动脉碘油栓塞 3~4周后进行 CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。磁共振成像(MRI)具有很高的组织分辨
率和多参数多方位成像等特点，而且无辐射影响，是又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。应用肝
脏特异性 MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大
帮助；另外，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可
以作为 CT 检查的重要补充。正电子发射计算机断层成像-CT(PET-CT)既可由 PET功能显像反映肝脏占位
的生化代谢信息，又可通过 CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状
况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。选择性肝
动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供
情况，适用于其他检查后仍未能确诊的患者。
国外资料提示，直径>2cm 结节有一项影像学检查阳性、1~2cm 结节有 2项影像学检查阳性结果一致，
即可确立诊断。然而，通过放射学或病理检查难以确定直径<1cm 的微小结节。不典型增生结节与早期肿瘤
间的鉴别，也是一个尚未解决的难题。不典型增生病灶中 1/3 将发展为恶性肿瘤，因此需定期进行影像学随
访。
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二、化疗栓塞治疗
对于不可切除的 HCC，动脉栓塞是应用最广的首选治疗。在大血管供血的 HCC，肝动脉栓塞可诱发
大范围坏死。动脉化疗栓塞的部分缓解率可达 15%~55%，并可显著延缓疾病进展及血管侵犯。目前强调
肝动脉栓塞化疗应超选择插管、MRI动态增强扫描评价肿瘤存活情况、适当延长治疗间隔。荟萃分析显示，
栓塞/化疗栓塞可延长HCC 患者的生存期。肝功能代偿、无症状多结节肿瘤、无血管侵犯或肝外扩散的患者
是最佳候选者，而肝功能损伤或肝功能失代偿(Child–Pugh B~C)的患者应予排除，因为缺血损伤可导致
严重的不良事件。含阿霉素的缓释颗粒的临床 II 期试验，获得 70%的客观缓解率。使用 131-I 标记的碘化油
或 Y-90 进行内照射已成为中晚期 HCC 病例的治疗选择，但需要进一步的 III 期试验以了解该治疗单独或
与索拉非尼标准治疗对照的疗效。
三、局部消融治疗
局部消融治疗包括瘤内无水乙醇注射(PEI)、射频消融(RFA)、微波固化(MWCT)、高强度聚焦超声
(HIFU)、氩氦冷冻等方法。直径小于 3cm 的肿瘤中超过 80%经皮消融后达到完全缓解，然而，直径 3~5cm
的肿瘤只有 50%达到完全缓解。在接受 PEI 或 RFA 治疗的 HCC 患者系列中，最佳结果是 5 年生存率达
40%~70%。Child–Pugh A、非手术治疗的小肿瘤患者(预期获得完全缓解)是 PEI 和 RFA 的理想候选者。国内
的随机对照研究表明，RFA 与局部肝切除术治疗小 HCC 的生存率相似。较大肿瘤(3~5cm)、多发肿瘤(3 个
结节<3cm)、进展期肝功能损伤(Child–Pugh B)患者的个体化治疗是合理的。尽管这些治疗获得了较好的结
果，但即使作为首选时仍不能取得与手术治疗相同的缓解率和转归。有 4项研究比较了 RFA 与 PEI 或经
皮乙醇注射(PAI)，RFA 组的局部复发率无论是作为首要终点或次要终点，均显著低于 PEI 或 PAI 组。由
于乙醇扩散被肿瘤内纤维间隔和/或肿瘤包膜阻断，从而削弱了该治疗的根治效能，尤其是在>2cm 的肿
瘤中。相反，RFA所产生的能量可诱导肿瘤凝固性坏死，产生一个非肿瘤组织的“安全环”，从而可消
除未检出的小卫星灶。RFA+PEI联合治疗的疗效(肿瘤控制和长期生存)优于单独 RFA 治疗。
四、分子靶向治疗
研究表明，肝细胞癌组织中表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板
衍生生长因子受体(PDGFR)和 Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 等信号传导通路均呈高表达，在肝细
胞癌的发生发展进程中起重要作用，因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。索拉非尼(Sorafenib)是一种口服多
激酶抑制剂，一方面通过靶向作用于 Raf/MEK/ERK 信号传导通路中的 Raf 激酶阻断肿瘤细胞增殖，另
一方面靶向作用于 VEGFR-2/-3 和血小板衍生生长因子受体 βPDGFR-β酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效
应。欧美和亚太地区进行了大规模多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照治疗晚期HCC 的临床 III 期研究
两组患者的病情不同，但取得基本一致的临床结果，索拉非尼治疗欧美和亚太地区晚期 HCC 患者的中
位生存期分别延长 44%和 47%(治疗风险比分别为 0.68 和 0.69)，至疾病进展时间分别延长 74%和 73%(风
险比分别为 0.57 和 0.58)，严重不良反应的发生相似且大多安全耐受，从而以充分的循证医学证据证实
索拉非尼在不同人种、不同地域、不同肝病背景、不同病期、不同程度血管浸润和远处转移的HCC 患者中
均能取得肯定的疗效。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗联合应用，包括与其他分子靶向
药物联合治疗晚期肝癌、与肝动脉化疗栓塞联合治疗中期肝癌及根治性治疗(肝切除术或局部消融术)后辅
助治疗预防复发等途径。其他分子靶向药物治疗 HCC 的临床研究，如埃罗替尼(Erlotinib，特异抑制
EGFR酪氨酸激酶)、舒尼替尼(Sunitinib，同时抑制VEGFR 和 PDGFR双靶点阻断肿瘤血管生成，抑制肝
细胞癌增殖)、依维莫司(Everolimus，特异抑制mTOR活性，阻断 Akt/mTOR 信号传导通路)、贝伐单抗
(Bevacizumab，抗VEGF单抗)等的临床 II 期研究取得初步疗效。分子靶向治疗有望为肝癌患者带来新的
希望。
五、肝癌临床疗效的评价
随着肿瘤治疗的进展，临床研究的循证医学证据日益受到重视，对肝癌临床疗效评价的观念也产生
了更新和改变。原发性肝癌的治疗不仅需关注肿瘤本身，而且伴随的肝病也严重影响患者的预后，干扰
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临床疗效的评价。分子靶向治疗药物的机制研究和临床试验对肝癌疗效的评价提出了II期和III期对照研究
中选择首要终点和次要终点的问题。生存期是III期临床研究评价的首要终点，而在II期临床研究中则是次
要终点。辅助治疗研究的首要终点是至复发时间(TTR)。大多数情况下，这些药物的主要作用基本上是抑
制细胞生长。因此，II期试验所甄选的首要终点必须能在有临床意义的时段内体现稳定疾病的效应。在II期
试验中将至疾病进展时间(TTP)作为首要终点纳入，在III期试验中则作为次要终点。在肝癌的II期和III期
试验和临床评价中，客观有效率是一个较次要的替代疗效指标。
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肝细胞肝癌放射治疗现状与展望
复旦大学附属中山医院放疗科 曾昭冲
一、现状
(一) 肝细胞肝癌属于放射敏感肿瘤，主要是基于实验研究与临床观察的结果
1、实验结果
在放射生物学上，我们引用 L-Q模式，通过集落细胞生存曲线，得出肝细胞癌的/比值为
11.2Gy[1]，这数值相当于低分化鳞癌。
2、临床试验
自有三维适形放射治疗，我们就可以将肝癌的放疗剂量提高到 70Gy 或更高，有报道，放疗剂量达
到 70Gy，可以使直径大于 10cm 的肝内肿瘤达到完全缓解，我们临床上也观察到，放疗剂量达到
50~60Gy之间，肿瘤有效率达到 76%[2]。肝细胞肝癌淋巴结转移放疗 54Gy就可以达到 90%以上部分或完
全缓解，如达到 60Gy，则基本上达到完全缓解[3]。Tai 等人利用临床收集到的资料经 Lyman模式推算出肝
细胞癌的 α/β值为 15±2Gy[4]，这数值与我们的集落细胞实验的结果一致。因此，肝细胞肝癌的放射敏感性
与低分化鳞癌(如鼻咽癌)相似。
(二) 不同病期的肝细胞癌放疗有效，但缺乏较高级别的循证医学证据
1、局限于肝内的不能手术切除肝细胞癌介入治疗结合放疗可以提高疗效
对肿块＞5cm 的肝细胞癌患者，介入栓塞化疗(TACE)很难达到肿块完全缺血坏死。临床上也观察到
肿块越大，TACE 效果越不理想。这是由于大的肝内肿块存有肝动脉与门静脉的双重血供，TACE即使将
肿瘤的动脉完全栓塞，门静脉血供仍存，残留的肿瘤细胞成为日后复发、转移的根源。因此，介入栓塞化
疗结合放疗，可以弥补单纯介入治疗的不足。我们的回顾性资料，显示放疗组肿瘤客观缓解率及生存情
况较非放疗组好，放疗组的 3 年生存率为 24%，同一时期单纯介入组为 11%，两组有显著性差别[2]，国
内外也有大量相似的报道。其循证医学等级为 C。
2、肝细胞肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓接受放疗能延长生存期
伴有癌栓的肝细胞癌患者其预后很差，如未加治疗，患者的生存时间仅 2.4~2.7 个月。复旦大学中山
医院有同期非放疗组对照，其最新的结果显示 121 例癌栓患者接受外放射治疗，35 例(28.9%)患者癌栓
完全缓解，29 例(24.0%)部分缓解，47 例(38.8%)稳定，10 例(8.3%)进展，1 年生存率 34.4%，中位生存期
8.9 个月。对照组 1 年生存率为 11.4%，中位生存期为 4 个月[5,6]。其循证医学等级为 C。
3、肝细胞癌腹腔淋巴结转移放疗能降低死亡率
肝细胞肝癌患者一旦出现淋巴结转移，大部分失去手术切除机会，介入、局部无水酒精注射和射频
治疗均不适宜。复旦大学附属中山医院报道 62 例肝细胞肝癌淋巴结转移病人接受外放疗，并比较同一时
期另 63 例未接受外放疗。放疗组与非放疗组中位生存期分别为 9.4 个月和 3.3 个月，1 年生存率分别为
42.1%和 3.4%，2 年生存率为 19.9%和 0%。两组间差别有显著意义(P＜0.001)。非放射治疗的病人，
43.5%(27/62)患者死于淋巴结肿大相关的并发症，而放疗组只有 8%(4/50)。外放疗可以降低淋巴结引起死
亡[3]。其循证医学等级为 C。
4、肝细胞癌肾上腺转移放疗能使转移灶缩小
肝细胞癌肾上腺转移的最佳治疗方案仍然不确切。一些个例报道尝试利用手术、介入栓塞化疗、瘤内
无水酒精注射或外放疗治疗肝癌肾上腺转移。肝细胞癌肾上腺转移的同时常伴有肝内肿瘤无法切除病灶
或癌栓、淋巴结转移、骨或肺部等远处转移，这些情况都不适合手术切除肾上腺转移灶。经动脉介入栓塞
化疗在理论上认为有效，因为肾上腺病变和原发性肝癌一样，富有血供。但由于导管导入肾上腺动脉或
肾上腺转移灶的供应血管并栓塞，在解剖学上比较困难，实际上通过血管介入难以实施。目前，利用放
疗技术治疗肝细胞癌肾上腺转移较多病例的报道来自复旦大学附属中山医院[7]，其最新的报道是 39 例不
能手术切除的肝细胞癌肾上腺转移，治疗后中位生存期 13.6 个月，肾上腺肿瘤缩小有效率 92.3%。但其
循证医学等级为 D。
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5、肝细胞癌骨转移放疗能明显缓解症状
肝细胞癌骨转移的治疗可以外科手术、内外放射治疗、骨膦治疗和止痛药物对症处理等。究竟哪一种
治疗最合理？目前仍无法回答这一问题。其实，骨转移的放疗作为姑息止痛，已经得到广泛接受。肝癌骨
转移的放疗目的就是缓解症状，复旦大学附属中山医院的资料显示，肝癌骨转移放疗疼痛缓解率为
98.7%，患者中位生存期 7.4 个月[8]，但没有证据说明外放疗可以延长这些病人的生存期。
6、其他部位转移放疗能缓解症状
肺是肝细胞癌最常见的转移部位，绝大部分肝细胞癌肺转移是多发性，且病灶进展比原发灶明显缓
慢，不到 20%的肝细胞癌肺转移患者死亡是由肺内病灶导致[9]。用普通加速器进行适形或调强放疗很难得
到满意的剂量分布。肝细胞癌肺转移尽管常见，但几乎没有这方面放疗的相关报道。螺旋断层放疗
(Tomotherapy)的出现使得肺转移灶的放疗容易实现。韩国报道用螺旋断层放疗机，对 42 例肝细胞癌病人
进行放疗，这 42 例患者共有 152 个肝内或肝外病灶，其中肺转移灶占 68.4%，放疗剂量为
30~57.6Gy/10Fx，肺内病灶完全缓解为 26.3%[10]。
临床上可以见到肝细胞癌皮下或软组织转移灶，台湾长庚医院报道 18227人次接受肝内肿瘤无水酒
精注射(PEI)或活检(FNA)，39人出现皮下肿瘤种植，通过放疗，43.6%(17/39)种植灶明显缩小，其余患
者肿块稳定，没有肿瘤进展病例[11]。
放射治疗是所有脑转移癌的主要姑息治疗手段，由于肝细胞癌属于血供丰富型肿瘤，一旦出现脑转
移，丰富的血供加上肝细胞癌患者凝血功能差，肝细胞癌脑转移的病人常伴颅内转移灶出血(即所谓的瘤
卒中)。一旦发现肝细胞癌脑转移，必须刻不容缓地安排病人放疗。韩国的经验是肝细胞癌脑转移发生率
0.9%(62/6919)，中位生存期只有 6.8周，颅内病灶手术＋术后全颅放疗、单纯放射治疗或手术、不治疗的
患者，中位生存期分别为 33.6、10.0、2.0周，有显著差别[12]。
(三) 肝细胞癌的放疗技术
1、分割剂量——不主张低分割放疗
肝细胞癌的 α/β值大于 11Gy[1，3]，而正常肝细胞的 α/β值为 1~2Gy[13]。肝癌的放射治疗究竟用低分割
好，还是常规分割好？我们如果用 L-Q模式 BED=nd[1+d/(α/β)]，将 6Gy/次×9次的低分割转化为常规分
割剂量，我们即可计算出，当 α/β值介于 1~2Gy 时(正常肝组织)，其受照射的剂量相当于常规分割剂量
的 108~126Gy，而 α/β值介于 12~16 Gy(相当于肝细胞癌)时，其受放射的量仅 66~69.4Gy。也就是低分割
放疗对正常肝组织的损伤重于对肿瘤的杀伤。实际上，临床观察到也是这样情况，常规分割的适形放疗
的病人，其放射性肝炎的发生率与死亡率分别为 13%和 4.0%；常规分割的普通放疗(非适形)，其放射性
肝炎的发生率与死亡率均为 0%；低分割的适形放疗，其放射性肝炎的发生率与死亡率高达 14%和
9.0%[14，15]。因此，我们不主张对大肝癌且正常肝少或肝硬化重的病人进行低分割放疗。
2、放射野的布局——以保护正常组织再生力为原则
肝癌放疗野的设计很重要，一个原则就是要充分利用正常肝组织具有很强的再生能力。我们在设
计放射野时，务必保留一部分正常肝组织不受放射，在大部分肝脏受放射损伤时，这部分正常肝能
得到再生。究竟正常肝受到多少量的射线就失去分裂再增殖的能力，我们还不清楚，动物试验表明单
次剂量超过 4Gy就出现肝细胞再增殖能力明显下降[16]。我们临床发现，多野放疗，其放射性肝炎发生
率高，我们对近年发表的肝癌放疗论文进行分析，发现适形放疗出现的放射性肝炎高于非适形放疗
[15]。为何多射野的适形放疗会导致放射性肝炎发生率高？这是因为适形放疗，部分正常肝组织受到射
线的剂量，较平均地分散到所有的肝组织中，导致受辐射的肝细胞失去分裂增殖能力，受辐射的肝
脏需要 1 年后才能恢复[17]。
3、从肿瘤靶区到临床靶区外扩的范围已确定
肝细胞癌的影像表现常有明显的肿瘤边界，其病理标本显示常有纤维包膜形成，对其外侵的亚临床
灶范围的研究，有助于我们确定影像学上的肿瘤靶区需要外扩的程度，即外扩多少距离才能完全包括局
限在肝内的肝细胞癌的亚临床灶。经过研究认为肿瘤边界外扩 4mm即能 100%包括外侵范围。肿瘤直径
≤5cm，或甲胎蛋白<400μg/L 的患者，只要外扩 2mm，95%的患者肿瘤外侵病灶能得到包括[18]。这些数
据可供肝细胞癌肝内病灶的肿瘤靶区(GTV)外扩到临床靶区(CTV)的范围。
4、克服呼吸运动对放疗的影响已有措施
...
