食管癌液基细胞学筛查方法研究.pdf
食管癌液基细胞学筛查方法研究.pdf
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食管癌液基细胞学筛查方法研究
郭会芹 5! 魏文强 0! 吕 宁 5! 曹 箭 5! 李中林 5!
王乃朋 5! 王国清 7! 潘秦镜 5! 乔友林 0
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5: 中国协和医科大学中国医学科学院
肿瘤医院肿瘤研究所
病理科!
北京 4;;;05
0: 中国协和医科大学中国医学科学院
肿瘤医院肿瘤研究所
流行病学研究室!
北京 5;;;05
7: 中国协和医科大学中国医学科学院
肿瘤医院肿瘤研究所
腔镜科!
北京 5;;;05
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通讯作者!潘秦镜 乔友林
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基金项目!美国国立癌症研究所%P.Q$
食管癌早诊早治项目%IRI.$%项目编
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699;0$
收稿日期!0;;2@;7@75
修回日期!0;;2@;T@55
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"摘 要 # 背 景 与 目 的 !食 管 拉 网 细 胞 学 作 为 高 发 区 无 症 状 人 群 食 管 癌 筛 查
的 检 查 方 法 已 经 开 展 了 数 十 年 % 但 是 拉 网 细 胞 学 由 于 敏 感 性 较 低 而 限 制 了 它
自 身 的 发 展* 本 研 究 旨 在 在 食 管 拉 网 细 胞 学 中 引 入 液 基 细 胞 学 %探 讨 液 基 细 胞
学 在 我 国 食 管 癌 拉 网 细 胞 学 筛 查 中 的 应 用 价 值 * 方 法!对 河 南 省 林 州 市 姚 村 镇
的 无 症 状 居 民 进 行 拉 网 细 胞 学 检 查%受 检 者 同 时 进 行 食 管 拉 网 液 基 细 胞 学 EUV
分 级 诊 断 和 食 道 镜 活 检 * 以 食 道 镜 活 检 组 织 学 诊 断 结 果 为 标 准 %评 估 液 基 细 胞
学 的 敏 感 性 和 特 异 性 * 结 果 !在 95; 例 受 检 者 中 %食 道 镜 活 检 组 织 学 诊 断 原 位
癌 及 其 以 上 病 例 59 例 ’0:6W )* 以 细 胞 学 非 典 型 鳞 状 细 胞 或 非 典 型 腺 细 胞
’XV. Y XZ.)及 其 以 上 诊 断 为 阳 性 %液 基 细 胞 学 诊 断 的 敏 感 性 和 特 异 性 分 别 为
9F:TW和 9F:1W* 结 论 !在 传 统 细 胞 学 发 展 水 平 较 高 的 医 疗 单 位 %液 基 制 片 技 术
对 食 管 癌 诊 断 的 敏 感 性 的 提 高 作 用 并 不 明 显 % 但 可 显 著 降 低 阅 片 人 员 的 工 作
负 荷 *
关键词!食管肿瘤+ 拉网+ 液基薄片+ 筛查+ 活检
中图分类号!S907:516 文献标识码!X
文章编号!511186F9[’0112)508506781T
’食管癌专栏’
!"#$
C M Y K
河南省林州市是我国食管癌高发地区! 食管
癌 的 发 病 率 男 性 为 !"#$%& ’ !( 万!女 性 为 !("$&) *
!( 万!严 重 威 胁 着 当 地 人 民 的 生 命 健 康 "!#$ 从 "(
世纪 )( 年代末开始!我院研究人员就在林州市开
展了大规模的食管癌防治研究! 采用食管拉网对
高危人群进行普查$ 食管拉网的应用使许多早期
癌症患者得以及时救治$ 然而!在我们开展的拉网
细胞学与活检组织学的对照研究中! 食管拉网诊
断的敏感性尚不尽人意 ""#$
液基细胞学采用新的制片技术! 其应用价值
在宫颈细胞学中已有广泛报道$ 目前!多数实验室
的研究报道显示宫颈液基细胞学检查的敏感性高
于传统巴氏涂片法 "+!,#$ 本研究在食管拉网细胞学
中引入液基细胞学! 探讨液基细胞学在我国食管
癌拉网细胞学筛查中的意义$
! 资料与方法
!"! 研究对象
"((" 年 + 月中国医学科学院肿瘤医院和美国
国 立 癌 症 研 究 所%-./&对 河 南 省 林 州 市 姚 村 镇 四
个行政村的 #,( 名 +)0&# 岁的居民进行了食管拉
网液基细胞学研究!操作流程见图 !$ 研究对象中
排除了患有食管静脉曲张’食管溃疡’胃十二指肠
溃 疡 合 并 出 血’严 重 心 脏 病’高 血 压’急 性 喉 炎 或
身体极度衰弱等禁忌证者$
!"# 取材方法
拉网在清晨进行!受检者空腹!签署知情同意
书后进入操作室$ 首先以盐水漱口!有义齿者取出
义齿$ 然后于咽部喷施 "1的利多卡因!表面麻醉
后 实 施 拉 网$ 随 机 采 用 中 国 %% 型 拉 网 器 和 美 国
2345678.669 拉网器$ 进网深度距门齿 )(:)) ;<!
充气 "(0+( <=!在整个拉网过程中使网囊与食管
黏膜之间保持足够的阻力$ 当回抽网囊至距门齿
!> ;< 处时!将空气慢慢 抽 净!迅 速 取 出 网 囊$ 网
囊 拉 出 后 立 即 置 于 盛 有 ,( <= 生 理 盐 水 的 离 心
管中! 剪断网囊! 将离心管放入冰盒送实验室处
理$
!"$ 实验室处理
离 心 管 置 振 荡 器 上 振 荡 ) <37 后 弃 去 网 囊 !
&((?! 离 心 ) <37!弃 上 清 !加 入 " <= 生 理 盐 水!
混 悬 标 本! 取 四 分 之 一 置 于 盛 有 !" <= .@A6B3;C
红 色 %.@A6B3;C DEF GDE5EDHIA3HE!JD3KIAC /<IL37L
/7;M!NOD437LA67! -.&或白色%.@A6B3;C GDE5EDHIA3HE!
JD3KIAC /<IL37L /7;M! NOD437LA67! -.&保 存 液 的 离
心 管 中 ! 用 于 POA6.@AE KBQK %JD3KIAC /<IL37L
/7;M! NOD437LA67! -.&制片$ 另四分之三移入冷冻
管中冷冻!以备分子生物学研究$
!"% 细胞学标本的制备
拉网标本置振荡器上振荡 !( <37!离心%&((?
!!!( <37&$ 弃上清!加 !( <= 蒸馏水!振荡重悬标
本!移入 .@A6B3;C 离心管中!离 心%&((?!!) <37&$
弃上清! 置涡旋器涡旋混匀! 静置 !) <37 后转到
POA6.@AE KBQK 制 片 机 上$ POA6.@AE KBQK 程 序 化
制片染色%巴氏染色&!制成直径 !+ << 的薄片$
郭会芹!等M 食管癌液基细胞学筛查方法研究
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图 ! 食管拉网现场操作流程图
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C M Y K
郭会芹!等! 食管癌液基细胞学筛查方法研究
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图 $ 传统涂片与液基薄片的比较
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!"# 细胞学诊断
细胞学与组织学阅片由中美专家组双盲进行#
细胞学诊断参照宫颈细胞学诊断的 C#E 系统$F%&!="
标本满意度的评估& 满足下述条件者为满意’每个
低倍镜!放大 => 倍"视野保存完好的鳞状上皮细胞
数G=> 个#每张玻片保存完好的腺细胞数G=> 个& 存
在下述条件之一者为不尽满意’!F>HIJFK的细胞
退变("F>HIJFH的上皮细胞被炎细胞或血细胞遮
盖(#保存完好的腺细胞数少于 => 个& 存在下述条
件之一者为不满意’!!JFH的细胞退变("!JFH
的上皮细胞被炎细胞或血细胞遮盖(#低倍镜!放
大 => 倍"有 L 个以上视野上皮细胞数"=> 个& !M"
分级诊断& 鳞状细胞分级包括’无上皮内病变或恶
性 病 变 !1*’/3&6* A,) &13)/*.&3?*7&/7 7*0&,1 ,)
-/7&’1/15@# NOPQ") 非 典 型 的 鳞 状 细 胞!/3@.&5/7
09(/-,(0 5*770# "E+") 鳞状上皮内低度病变!7,4
’)/8* 09(/-,(0 &13)/*.&3?*7&/7 7*0&,1# PEOP")鳞状上
皮 内 高 度 病 变 !?&’? ’)/8* 09(/-,(0 &13)/*.&3?*7&/7
7*0&,1# REOP" 和鳞癌 !09(/-,(0 5*77 5/)5&1,-/#
E++"& 腺细胞分级包括’ 无上皮内病变或恶性病
变 !1*’/3&6* A,) &13)/*.&3?*7&/7 7*0&,1 ,) -/7&’1/15@#
NOPQ") 非 典 型 腺 细 胞 !/3@.&5/7 ’7/18(7/) 5*770#
"S+"和腺癌!/8*1,-,(0 5*77 5/)5&1,-/# "++"& 为
统 一 细 胞 学 和 组 织 学 的 诊 断 术 语 #C#E 系 统 中 的
PEOP 相当于轻度不典型增生#REOP 相当于中)重度
不典型增生和原位癌&
!"$ 内镜下碘染色及多点活检
内镜检查于拉网后第 F 天进行# 通过 TBMK的
碘液染色辅助观察病变& 若有肉眼可见病变#于病
变处取活检( 无肉眼可见病变则分别于食管距门
齿 MU 5- 处和贲门部各取黏膜一块&
!"% 分析方法
以内镜活检组织学诊断为标准#细胞学结果与
内镜活检结果对照分析& 每一病例的细胞学诊断和
内镜活检结果都包括鳞状上皮和腺上皮两种诊断#
在进行细胞学筛查能力分析时#同一病例的细胞学
和组织学结果均取鳞状上皮和腺上皮两种诊断中最
重的诊断作为此病例的最终诊断& 采用 E;EETVBW 软
件进行统计分析#组间敏感性差异的显著性分析采
用 $M 检验#以 !XWBWF 为差异具有统计学意义&
& 结 果
&"! 基本情况
YLW 名 受 检 者 中 #JLW 名 有 内 镜 活 检 结 果 #其
中 VW 名受检者的细胞学结果不满意#从分析中去
除#故最终有 JTW 名受检者的资料列入此分析&
&"& 标本满意度的评估
在 JTW 例细胞学标本中#满意的和不尽满意的
标本数分别为 LYJ 例和 MTV 例& 在不尽满意的标
本中#JJ 例是玻片中出现空白区或大量霉菌污染#
TTW 例 是 缺 乏 腺 细 胞#MU 例 是 炎 细 胞 或 血 细 胞 遮
盖上皮细胞!图 M"& 以细胞学诊断!"E+ Z "S+ 为
阳性阈值# 液基细胞学对中度不典型增生及其以
上病变在满意的标本和不尽满意的标本中的敏感
性分别为 UWBMK和 LVBVK#两者之间的差异无统计
学意义!![WB=W"&
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C M Y K
郭会芹!等! 食管癌液基细胞学筛查方法研究
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12!34!53 % 56"
67!84!59 % 56"
81!14!5: % 56"
36!54! 1 % 56"
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86!54!9>7 % 7>9"
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71!54!>3 % 591"
87!84!61 % 591"
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1!:4!55 % 591"
#;*<-=-<-.0
72!54!988 % 862"
12!94!365 % 862"
>3!54!891 % 862"
>>!14!865 % 862"
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$0.?@?A-< B-CA+?,-,
表 ! 细胞学对原位癌及其以上病变和中度不典型增生及其以上病变的筛查能力
"#$%& ! ’#()#*)+, ), -.#(#-*&()/*)-/ +0 -1*+%+2)-#% /-(&&,),2 0+( 345 +( 6+(/& #,7 89 +( 6+(/&
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-+.FC*;-.K*@-C@ @*,-?+$ )#(’# K-AK AFCB* ,IHCG?H, -+.FC*;-.K*@-C@ @*,-?+!
!"# 细胞学诊断与内镜活检组织学诊断对照
65: 例受检者中#组织学诊断轻度不典型增生
及 其 以 上 病 变 298 例!99!54"#包 括 56 例!2!34"
原位癌及其以上病例 !其中 2 例鳞癌#8 例原位鳞
癌#5 例腺癌#> 例 原 位 腺 癌"#93 例 鳞 状 上 皮 重 度
不典型增生#8 例腺上皮重度不典型增生#12 例鳞
状上皮中 度 不 典 型 增 生#>3 例 鳞 状 上 皮 轻 度 不 典
型增生和 9 例腺上皮轻度不典型增生$其中 82 例
!22!54"细胞学诊断为 ’#(’ 及其以上病变% 组织
学诊断阴性者 368 例#其中 382 例!>8!24"细胞学
诊断为 ’#(’ 以下病变!"#$ % "&$ 或 L(’D"% 细胞
学诊断的总体准确性为 65!:4%
!"$ 细胞学筛查能力分析
不同细胞学诊断分级对原位癌及其以上病变
和中度不典型增生及其以上病变诊断的敏感性和
特异性见表 5% 随着细胞学诊断阈值的下降#细胞
学诊断的敏感性升高# 特异性下降% 以细胞学诊
断!"#$ % "&$ 为筛查阈值时#细胞学具有较高的
敏感性# 同时特异性下降不明显% 以此为筛查阈
值# 细胞学对原位癌及其以上病变和中度不典型
增生及其以上病变筛查的敏感性分别为 67!84和
87!84#特异性分别为 67!:4和 12!94%
# 讨 论
本研究报道了液基细胞学在食管拉网中的应
用#同时采用食道镜活检组织学对照#分析诊断的
准确性# 消除了随访研究中由于疾病自然转归而
导致的误差#提供了较可靠的数据#在国内外尚属
首次%
液 基 细 胞 学 是 2: 世 纪 末 发 展 起 来 的 制 片 技
术#与传统涂片相比有以下改进&!取材器取出后
立即投入保存液#经充分振荡后再弃去取材器#标
本瓶中几乎保留了取材器上的全部细胞$ "在制
片 过 程 中#细 胞 经 充 分 混 匀#成 比 例 提 取#增 加 了
异常细胞转移到玻片上的机会$ #采用湿固定#细
胞结构更加清晰% 因此#液基细胞学已成为当前研
究的热点% 本研究中# 以细胞学诊断!"#$ % "&$
为阳性标准# 液基细胞学对原位癌及其以上病变
的敏感性为 67!84#结果显示对中度不典型增生及
其以上病变的敏感性为 87!84%这与我院报道的传
统拉网细胞学检查结果 !对中度不典型增生及其
以上病变的敏感性为 8>4"’2(相比差异没有统计学
意义!! M:!69"% 这一结果促使我们对液基细胞学
的应用价值进行深入探讨%
理论上#细胞学敏感性主要受临床取材)实验
室制片和细胞学诊断三个环节的影响% 液基细胞
学采用自动化和程序化的制片方式# 使实验室制
片过程标准化# 最大限度地降低了实验室人员技
术水平对制片质量的影响# 为细胞学诊断提供了
有较高质量保证的涂片% 同时#液基薄片中细胞形
态清晰#病变细胞更容易识别#也降低了对阅片人
员的技术要求% 由于不同实验室传统制片和阅片
的技术力量不同# 必然会导致液基细胞学获益程
度的差异% 以宫颈癌为例#在土耳其)中国等尚未
建立完整宫颈细胞学筛查体系的国家# 由于传统
制片缺乏严格的实验室质量控制# 液基细胞学的
应用明显提高了筛查的敏感性 ’3#7($而在意大利)法
国等有着完善宫颈癌筛查体系的国家中# 液基细
胞学的获益则不明显 ’6(%我们在食管拉网标本中液
基细胞学的应用进一步说明了这个道理% 我院细
胞学室从 2: 世纪 8: 年代起就开始在林县进行大
规模的食管癌拉网普查# 在传统拉网细胞学上有
着丰富的经验% 所以#液基细胞学检查获益不明显
也在我们的意料之中% 通过上述分析我们认为#在
传统细胞学发展水平较高的医疗单位# 液基细胞
学 检 查 对 食 管 癌 诊 断 敏 感 性 的 提 高 作 用 不 明 显$
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C M Y K
但是在细胞学技术力量薄弱地区! 液基细胞学检
查可能更有实用意义"
本研究中液基制片在没有降低敏感性和特异性
的情况下!明显降低了细胞学阅片的工作负荷#一方
面!液基筛查的阅片量较传统筛查明显下降" 传统的
拉网细胞学!每一病例涂片 ! 张!每张涂片中的细胞
数可达 "# 万$%& 万个"’()*+,)- 液基薄片!每一病例
仅观察一张直径 "% .. 的薄片! 每张薄片中仅有 !
万$/ 万个细胞" 另一方面!液基薄片的背景清晰干
净!也使阅片工作更为轻松$图 0%& 另外!液基细胞
学可以长期保存细胞标本! 为进一步的分子生物学
研究创造条件& 文献报道液基保存液中的细胞在常
温下保存 " 年后仍可用于免疫细胞化学’1(&
通过对食管拉网标本的液基制片! 我们认为
食管标本的制作可在以下方面进一步改进#首先!
食管标本中常混有较浓稠的粘液! 用 ’()*+,)- 白
色保存液不能完全溶解! 粘液的存在容易使细胞
脱 片!导 致 玻 片 中 出 现 空 白 区!影 响 诊 断!所 以 食
管 标 本 中 应 推 荐 使 用 具 有 粘 液 溶 解 作 用 的
’()*+,)- 红色保存液)其次 !食 管 黏 膜 的 面 积 远 大
于 宫 颈 黏 膜 面 积 ! 尤 其 是 在 高 发 区 人 群 中 食 管
黏 膜 霉 菌 的 感 染 率 很 高 ! 菌 团 有 时 在 玻 片 中 占
据 很 大 面 积 !一 张 直 径 "% .. 的 薄 片 所 收 集 到
的 病 变 细 胞 不 能 满 足 诊 断 需 要 !因 此 !相 应 增 加
食 管 拉 网 液 基 制 片 的 数 量 可 能 会 提 高 诊 断 的 敏
感 性 &
在食管拉网细胞学应用的 !& 年中!细胞学诊
断标准也在不断发展# 从最初简单区分癌细胞和
非癌细胞!到逐渐认识了各类癌前病变细胞& 0& 世
纪 1& 年代初制定的五级分类法!是目前国内食管
细胞学研究广泛采用的标准 ’2!"&(& 这一标准将细胞
学诊断分为 # 级#正常*轻度增生*重度增生$包括
重度增生!级和重度增生"级%*可疑癌和癌& 在
回顾以往拉网研究时! 我们发现采用这一标准诊
断 的 癌 及 癌 前 病 变 中 包 含 许 多 反 应 性 改 变 的 病
例& 例如!在 3456 等 ’""(的研究中细胞学诊断重度
增生"级及其以上病变的病 例 中 有 !07#8经 病 理
证实为阴性& "22/ 年!94:;-, 等 ’"0(最先报道 将 宫
颈 诊 断 的 <=> 系 统 用 于 食 管 细 胞 学 研 究 ! 他 用
<=> 系统诊断标准和国内五级分类标准分别 对 同
一组病例进行细胞学诊断! 并以食道镜活检组织
学诊断为标准比较两种诊断的差异! 发现五级分
类标准对轻度不典型增生及其以上病变诊断的总
体准确性仅为 %08! 而采用 <=> 系统诊断标准的
总 体 准 确 性 为 ??708 & 本 研 究 的 总 体 准 确 性 达
/"7&8&
拉网细胞学检查简便*廉价!易于被患者接受!
作为一种筛查手段有重要价值& 但是!目前拉网细
胞学癌筛查的敏感性尚不理想!需要在拉网取材*制
片方法及诊断标准等方面进一步改进& 本研究在拉
网细胞学中引入了液基制片和 <=> 诊断系统!初步
证实了两者在拉网细胞学中的可行性)同时总结了
液基制片的经验教训!希望对今后的研究有所借鉴&
!参 考 文 献"
张中兴! 连广廷! 李变云!等7 食管癌等恶性肿瘤流行趋势和
特征的分析研究 ’@(7 中国肿瘤! "22!!%$"0%#"07
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潘秦镜!李 凌!乔友林!等7 液基细胞学筛查宫颈癌的研 究
’@(7 中华肿瘤杂志! 0&&"!0%$/%#%&2P%"07
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沈 琼! 项芸岩! 王 东 煜! 等 7 食 管 a 诊 断 细 胞 病 理 学 ’C(7
郑州# 河南科学技术出版社! 0&&&7
3456 S! =-M5-M ’! C-E ‘! -) 4G7 H,)*G*6E+ ;+M--5E56 J*M
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!编辑及校对#甘可建"
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郭会芹!等7 食管癌液基细胞学筛查方法研究 !"#$
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