细胞色素P450与肿瘤.pdf
细胞色素P450与肿瘤.pdf
中国癌症杂志 2009年第19卷第1期
CHINA ONCOLOGY 2009 Vo1．19 N0．1
细胞色素P450与肿瘤
[摘要 ] 当今社会，恶性肿瘤患者日益增多，而且恶性肿瘤的化疗药物的治疗窗很窄，相同剂量的药物
在化疗疗效和毒性反应方面存在很大的个体差异。因此，研究肿瘤的发生及个体化治疗成为当前的热点问题。
细胞色素P450酶系是自然界中含量最丰富、分布最广泛、底物谱最广的 I相代谢酶系。本文就细胞色素P450酶
系对肿瘤的发生、治疗关系作一综述。
[关键词] 细胞色素P450； 肿瘤； 化疗
中图分类号：R730．231 ．9 文献标识码：A 文章编号：1007—3639(2009)01—0060—05
Cytochrome P450 and tumor 6A0 一li．JIANG Da (Pepartmenf of Medical Onco]ogy,The Forth
Hospita]。Hebei edical I／niVSFSI"ty,Shijiazhuang Hebei 0500i l．China)
Correspondence to：JIANG lb E-mail jiangda139@163．C011
[Abstract] Along with the increase of the population having malignant tumors with time，the effective
treatment strategy iS far behind the clinica1 needs．There are signifcant individua1 variation in terms of treatment
response and toxic profile with the same chemotherapy regimen．Therefore，the research about the occurrence and
the individualized treatment of malignant tumor is one of the current hot topics．cytochrome P450(CYPs)is part
of I metabolism enzymatic system．and also iS the most rich in content．the most widespread in distribution and has
the broadest substrate spectrum in nature．This article reviews the relationship between cytochrome P450 and the
occurrence and treatment of malignant tumors．
[Key words J cytochrome P450； tumor；chemotherapy
细胞色素P45O(cvtochrome P450，CYPs)又称
混合功能氧化酶 (mixed function oxidase，MFO)
或单加氧酶 (monooxygenase)，位于细胞内质
网膜上，是一组结构和功能相关的超家族基因
编码的同工酶，目前在各种脊椎动物、无脊椎
动物、植物、真菌和原核生物中均有发现，它
是自然界中含量最丰富、分布最广泛、底物谱
最广的 I相代谢酶系。在哺乳动物中这个超家
族酶系含18个家族，主要存在于肝脏中，这类酶在
许多内源性化合物 (如甾体类激素、胆汁酸、
脂肪酸、前列腺素等 )以及许多外来化学物质
(如药物、毒物、前致癌物／致突变物等 )的氧
化、还原及过氧化代谢中扮演重要角色。其中
药物代谢功能主要由CYPI～4家族编码的约2O种
酶承担。近年来，对于CYPs与肿瘤治疗的关系
成为研究热点。
1 CYPs与肿瘤的发生 近年来分子流行病学
研究发现，某些致癌物代谢酶基因的多态性变
通讯作者：姜达 E—mail：jiangda139@163．com
异与肿瘤易感性之间可能存在联系，其中CYPs
基因多态性与肿瘤易感性的关系已引起研究者
的广泛关注。
1．1 CYP1酶 CYP1酶在人体中有3种表达
类型 ：CYP1A1，CYP1A2和CYP1B1。其中
CYP1AI是CYPs基因超家族中研究最多的基因，
定位于15号染色体(15q22一qter)，基因全长43 064
bp，包括7个外显子和6个内含子。CYPIA1主要
有4种突变类型。其中ml，m2型突变在华人中常
见。CYP1A1 m1突变型是在DNA~b编码区3’端
增加一个Msp I限制性内切酶位点，m2突变型
是在第7外显子462位点发生A—G碱基置换，这2
种突变型表达的酶活性均高于野生型。CYP1A1
是CYP450家族的一个重要成员，CYP1A1基因多
态性与肿瘤的关系正日益受到重视。
既往研究表明，CYP1A1的多态性基因可能
增加乳腺癌的患病风险 ̈J。李佳圆等 研究
表明：携带CYP1A1 ml和m2突变型可能增加乳腺
癌的患病风险，并且该种风险在绝经前女性中
中国癌症杂志 2009年第19卷第1期
表现更为突出。
日本人群研究最先显示CYPlA1变异基因
型与肺鳞癌密切相关。目前许多研究表明，
Msp I多态性可能与肺癌易感性有关，其作
为遗传易感性的重要指标 日益受到重视 。
Belogubova等 发现CYP1A1是患鳞癌的危险
因素。刘群等 的研究表明：CYP1A1 m2位点
基因多态性可能与肺癌发生有关。
1．2 CYP2酶 CYP2E1基因定位于人类染色
体10q24．3一qter，共有l1 413个碱基对，9个外显
子。该基 因编码二甲基亚硝胺D2脱 甲基酶 ，
主要分布在成人肝脏，并且富集于肝小叶中心
区域，近年来陆续发现在胃肠道、肺和肾等肝
外组织中都有不同程度的表达。该酶可被乙醇
等化合物诱导，是参与亚硝胺和卤代烃类等
多种小分子化合物代谢的主要酶类。CYP2E 1
是人体代谢亚硝胺的重要同工酶，有研究显
示，CYP2E 1基因存在Taq I、Rsa I、Dra l
、 Msp I、5’端调控区Rsa I~[1Pst I等6种限制
性内切酶片段长度多态性(restriction fragment
length polymorphisms，RFLPs)，其中Rsa I限
制性内切酶识别的多态位点被证实能显著影
响CYP2E l转录水平，从mRNA的水平影响
CYP2E1表达。
目前的研究显示：CYP2E1基因多态性与
胃肠道肿瘤的遗传易感性可能有关；李志婷等
-o-6的研究结果提示 ，CYP2E1 CI／C1基因型在
胃腺癌中的分布频率显著高于C1／C2及C2／C2基
因型，胃癌组C1／C1基因型的分布频率高于对
照组，揭示了CYP2E1 CI／C1基因型与胃癌遗传
易感性相关。陈敏斌等 的研究结果显示：
CYP2E1 Psa I位点的多态性是结直肠癌的危险
因素之一，与C1／C1基因型者相比，携带C2／C2
基因型者发生结直肠癌的危险性显著升高。
1．3 CYP3酶 在CYPs家族中CYP3A亚家族成
员作用尤为突出，是最早从体内分离纯化的酶
之一，它是药物代谢反应中最主要的限速酶。
CYP3A家族的2个主要成员是CYP3A4和CYP3A5
， 两者催化50％以上临床常用药物的氧化、还
原反应。前者是成人肝脏表达的CYP蛋白，后
者则主要在一些肝外组织如肠壁、肾、前列腺
和肺中表达，而在成人肝脏中呈多态性，它的
表达及活性有着很大的个体问、种族问差异。
CYP3A5催化许多前致癌物转化成终致癌物，
被认为在各种癌症易感性中起重要作用。
有资料报道，CYP3A5*1阳性的女性更早
到达青春期，从而增加患乳腺癌的风险 。
Dandara等 发现CYP3A5可代谢产生食管
癌的潜在致癌物，而CYP3A5*3因CYP3A5表达
明显降低，从而可降低南非人食管癌的罹患风
险 (P=0．032)。
CYP3A5可在肝脏中将黄曲毒素B1活化
为致突变物黄曲毒素B1一外 一8,9一环氧化物
“
， 后者是肝细胞癌的主要危险因子，故
CYP3A5的遗传多态性可影响个体患肝细胞癌
的风险，特别是在CYP3A4低表达的个体中。
2 CYPs与肿瘤的治疗 不同组织中各种CYPs
介导的药物代谢活化与代谢解毒之间的平衡是
阐明化疗药物疗效及毒性的重要因素。因此，
CYPs的肝外表达是近年来药理一肿瘤领域的研
究热点之一。肿瘤细胞表达CYPs可能是一种保
护机制，通过提供给肿瘤细胞一种解毒药物及
有害物质的机制，从而赋予其生存优势 ㈠。明
确肿瘤细胞系CYPs的表达谱将有助于了解肿瘤
的药敏及耐药模式，从而实现对特定类型的肿
瘤选择特定药物，发现并设计新的化疗药物的分
子靶点。
2．1 CYP1B1 CYP1Bl基因位于2号染色体，
DNA全长约12 kb，有3个外显子和2个内含子，
开放阅读框从第2个外显子开始 (其他CYPs
均起始于外显子1)，共l 629 bp，编码一个
由543个氨基酸所组成的酶蛋白，目前己发现
CYP1B1基因具有6个多态位点，其中4个导致
氨基酸改变。CYP1B1在已知l~dCYPs中mRNA大
小和氨基酸数 目都是最大的，但同时CYP1B1
又是CYPs中结构最简单的。它广泛存在于肺、
乳腺、子宫、中枢神经等组织中。
当前CYP1B1被认为是一个抗癌治疗的新
靶点。朱壮彦等 ̈的研究提示：在临床中，
当利用紫杉醇 (PTX)对卵巢癌进行化疗过程
中，CYPlB1基因的表达存在一定的诱导性，
癌细胞可能通过增加CYP1B1基因表达，使药
物较早、较多的代谢、失活，进而增加肿瘤细
胞的抗药性，使患者MPTX产生耐药。Rochat
̈回顾研究了紫杉醇、他莫昔芬等几种药物
的生物转化途径 ，认为CYPs酶通过加速抗癌
制剂在靶细胞的降解参与耐药的产生。Sato等
̈研究紫杉醇耐药细胞系KFTx等对多西他
赛(DTX)治疗的反应，研究表明：KFTx细胞对
DTX具有交叉性耐药。McFadyen等 ̈研究表
62 高雅丽．等． 细胞色素P450与肿瘤
明：在表达CYP1B1的卵巢成纤维细胞株，多
西他赛的药物敏感性显著低于其不表达CYP1
B1的卵巢成纤维细胞株。深人了解CYP1BI基
因在化疗耐药中的机制，有助于指导临床上
PTX、DTX用药剂量的个体化，为实现将来以
CYP1B1基因为靶点的治疗 、提高肿瘤对化疗
的敏感性或逆转耐药提供一个新的靶点。
2．2 CYP2D6 人类~CYP2D6又称异喹胍42
羟化酶，最早于1984年从快代谢者的肝的微粒
体中纯化出来。该基因位于22号染色体上，总
长为7 kb，含有9个外显子,n 8个内含子，编码碱
基序列全长1 491 bp，编码497个氨基酸。主要
分布在肝脏、小肠和脑组织中。
迄今已发现CYP2D6有50多处突变和7O多个
等位基因变异，其中多数编码低活性或者无活
性的酶。最近研究显示，CYP2D6至少有6O多种
多态性，大多多态性导致酶活性降低或无活性
。 CYP2D6大约代谢人体中25％的外来药物，目
前研究较多的主要是对乳腺癌的化疗药物他莫
昔芬f三苯氧胺)的代谢，他莫昔芬被CYP2D6代
谢为比它拮抗雌激素更强的代谢产物4一羟基
一 N一去甲基他莫昔芬(endoxifen)，而后者可减
少雌激素诱导孕激素受体的表达 _l 8 ，从而
影响化疗效果。
2．3 CYP3A家族 肿瘤患者化疗疗效的个体
间差异不仅与遗传背景有关，任何生理、病理
事件均为宿主个体与外界环境互动的结果。许
多口服生物利用度低的药物，在通过肠上皮细
胞吸收时发生的经CYP3A代谢，是同在肝脏中
发生的首过效应同等重要的因素。CYP3A底物
涵盖面很广，许多化疗药物是CYP3A的作用底
物，如足叶乙甙、替尼泊苷 (vm一26)、环磷
酰胺、异环磷酰胺、长春碱类、紫杉醇、多两
他赛等。经CYP3A代谢的反应包括活化反应和
灭活反应，其中灭活反应多见，CYP3A催化长
春碱类、紫杉醇、多西他赛的代谢解毒；环磷
酰胺、异环磷酰胺的活化及失活反应；依托泊
苷、鬼臼噻吩甙的毒性增强反应。这些药物在
体内的代谢是一个复杂的过程，并且联合化疗
又使本身复杂的过程更加复杂。从而导致有益
或有害的复杂的药物一药物相互作用，影响联
合化疗的疗效及毒性。
Groninger等 ̈ 曾报道单用长春新碱
(VCR)治疗的儿童急性淋巴细胞白血病，初
诊患者的VCR清除速率显著慢于联用地塞米松
者，这一差异可能是由于地塞米松是CYP3A的
诱导剂，从而加速机体对VCR的清除。王婷等
。 报道，地塞米松作用于Jurkat细胞、全反式
维A酸作用于NB4细胞均能诱导CYP3A5活性显
著,eaCH，并呈时间依赖性。
CYP3A5是CYP3A的主要肝外表达形式，
它的多态性表达决定了CYP3A的表达量 ，
CYP 3A5的多态性是导致个体差异的重要原因
。 如：CYP3A5 1纯合子、杂合子人群的
CYP3A5含量及活性均显著高于CYP3A5*3纯合
子人群，X'~CYP3A底物亦有更高的清除率及更
低的生物利用度 ，因此对常规剂量的用
药疗效可能会较差，同时较少出现剂量限制性
毒性。所以，对这类患者通常需要增加用药剂
量才能达到满意疗效。 而对带有CYP3A5*3纯
合子的患者，由于CYP3A的含量较低，药物清
除较慢，所以药物在体内存留时间延长，这类
患者治疗效果往往较好，但容易出现较大的毒
副作用，因此应该适当减少药物用量。
当化疗药物与CYP3A的诱导剂、抑制剂
合用时，即当联合化疗方案中的某种化疗药
是CYP3A的诱导剂或抑制剂时，或者药物同为
CYP3A底物而产生竞争性抑制时，这些药物间
的相互作用将会显著影响治疗谱较狭窄的化疗
药物的疗效及毒性。张顺国等 报道，白血
病患者体内依托泊苷 (vp一16)浓度与CYP3A
酶活性 (CA)的常用对数0gca)~线性相关
r=0．969，通过测定CAN定vp一16给药方案是可
行的。
CYP3A5表达的差别对于治疗用药谱较窄
的化疗药物尤为重要，因为这种差别可造成临
床疗效和药物毒性作用的明显不同，是肿瘤产
生耐药的机制之一。 Yao等 的研究发现经
长春花碱选择的结肠腺癌细胞耐药株高表达
CYP3A4，首次证实了肿瘤细胞株CYPs表达
有可能参与化疗过程中耐药的形成。但许多
化疗药同时又是MDR1编码的蛋白P一糖蛋白的
底物，MDR1的多态性亦可影响它们的吸收和
酶的表达，因此它可混淆CYP3A5基因型和表
型之间的关联，Maephee等 和Zheng等
同时检测CYP3A5基因型和表型之间的关系，
结果发现CYP3A5*1／'3比CYP3A5 3／：l3需要更
大剂量~OFKS06，以维持相同的血浓度。所以
CYP3AS*3可作为独立的耐药负相关因子，用
于临床疗效预测。
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2．4 CYP19 人CYP19以单拷贝位于染色体
15q21．1区带，全长至少75 kh，由10个外显子
和9个内含子组成。CYP19基因有多个启动子，
组织特异性表达是CYP19基因表达模式最大特
点。近年来，越来越多的学者对CYP19基因的
结构和组织特异性 、表达调控 、多态性以及
与芳香化酶抑制剂临床应用的关系等进行了
研究。20世纪90年代第三代芳香化酶抑制剂
(aromatas inhibitors，AIs)进入了乳腺癌内分泌
治疗，但是如何使第三代芳香化酶抑制剂在临
床治疗中更有选择也成为研究热点，因为第三
代芳香化酶抑制剂长期应用的远期毒性和生活
质量降低在最近临床研究结果中都进行了评价，
主要是骨质丢失与骨折 、心脏毒性、血脂代谢
等。目前认为，研究芳香化酶基因的多态性和
组织特异性表达可能为临床治疗提供帮助。
3 CYPs的临床应用现状与展望 CYPs是一
类普遍存在的包含单铁原卟啉Ⅸ辅基的亚铁血
红素的蛋白质大家族。既往研究结果表明，
CYPs在肿瘤的形成和发展中有重要作用。利用
天然或合成小分子靶向CYPs在肿瘤预防和治疗
中有巨大应用前景。因此，进一步深入研究不
同易感基因及各基因的联合作用，可能有助于
提高对个体肿瘤易感性的预测水平。研究其遗
传多态性与肿瘤易感性的关系，将有助于更好
地了解生物过程的调控及肿瘤病因，有效地预
防环境致癌物、化学毒物和药物等外源化合物
引起的肿瘤。
肿瘤患者化疗结果受许多因素影响，所以
治疗结果即疗效和毒性很难预测。目前CYPs分
子机制的研究尚处于比较表浅的阶段，虽然在
过去几年里，许多实验室X~CYPs进行了大量研
究，但其中有许多问题至今仍未明了，因此通
过对CYPs的深入研究必将为临床实施肿瘤的个
体化治疗策略提供新思路。通过CYPs毒理学方
法筛选设计CYPs发明的新药(NICYPs诱导或抑
制活性)，对于肿瘤的基础研究和临床防治均具
有极其重要的作用。
[参 考 文 献]
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