自然杀伤细胞在原发性肝细胞肝癌中的浸润及其与预后的关系.pdf
自然杀伤细胞在原发性肝细胞肝癌中的浸润及其与预后的关系.pdf
!" 中山大学生命科学学院!
广东 广州 #!$%&#
%" 南方医科大学免疫学教研室!
广东 广州 #!’#!#
(" 中山大学附属第三医院
肝胆外科!
广东 广州 #!’)(’
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通讯作者! 潘卫东
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=2+B
基金项目!广东省自然科学基金
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收稿日期!%$$D6$)6$#
修回日期!%$$D6$&6%>
!癌症" *L50-.- M+G,0:< +I *:02-,# %$$D# %>$!!%&!!D>N!%$%
’临床研究’
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"摘 要# 背景与目的!对某些实体瘤研究显示肿瘤高浸润自然杀伤细胞$0:3G,:<
O5<<-, 2-<<&FP 2-<<%与癌症患者良好的预后相关’ 本研究探讨 FP 细胞在肝癌组织中
的浸润分布及对肝细胞肝癌 $L-/:3+2-<<G<:, 2:,250+B:&Q**% 患者生存和预后的影
响’ 方法!应用流式细胞术检测肝癌切除组织中浸润的 FP 细胞的比例&并进一步应
用免疫组化方法证实原位 *7#)R 细胞的分布特点&同时比较 *7#)R细胞浸润密度与
肝癌患者生存的关系’ 结果!肿瘤组织浸润淋巴细胞$3GB+,650I5<3,:3508 <SB/L+2S3-.&
;TU% 中 FP 细胞的比例是 $!!=>V>=!%W& 显著低于周围非肿瘤组织浸润淋巴细胞
$0+03GB+,650I5<3,:3508 <SB/L+2S3-.&FTU%中的比例$!>"’V&"D%W$?X’"’’%%(组织原位观
察 癌 巢 *7#)R 细 胞 为$%"(V%")%细 胞 Y 视 野&也 是 显 著 少 于 癌 旁 组 织 的$>"#VZ"#%细
胞 Y 视野$?[’"’’!%’ 癌巢 FP 细胞浸润密度低组患者患者的无瘤生存率$?X’"’%&%及
总体生存率$?X’"’’#%明显低于浸润密度高组&而癌旁 FP 细胞浸润密度对二者无影
响’多因素分析显示&癌巢 FP 细胞浸润密度是影响生存的独立预后因素$Q\X%")#>&
?X’"’!D%’ 结论!Q** 患者癌巢 FP 细胞浸润减少&其低密度浸润提示预后不良’
关键词!肝肿瘤( 自然杀伤细胞( 浸润密度( 预后
中图分类号!\&(#"& 文献标识码!]
文章编号!!’’’NZ)&^$%’’D%!!N!!D>N’#
自然杀伤细胞在原发性肝细胞肝癌中的浸润
及其与预后的关系
朱玲燕 !! 周 嘉 %! 刘彦章 (! 潘卫东 (
<%+*-+#$2’ #2*-2=2’&-’1 += -&$,%&7 )2771% ’177 2-=27$%&$2+- 2-
51>&$+’177,7&% ’&%’2-+?&
I+/25\%/ ],)&M ^+% ],-)&U \%/5],%/2 I+)V %/* _"+5@-/2 E%/V
!!"#
C M Y K
朱玲燕!等! 自然杀伤细胞在原发性肝细胞肝癌中的浸润及其与预后的关系
自 然 杀 伤 细 胞 !"#$%&’( )*((+& ,+(("-. ,+((#是
机体在对抗多种感染和癌症的保护反应中有重要
贡献的一类淋巴细胞$正常肝组织含有大量 /. 细
胞"它比外周血 /. 细胞介导更强的细胞毒活性作
用来杀伤肿瘤细胞" 而且其细胞毒活性也高于癌
症患者的肝脏 /. 细胞 %0&$ 我们实验室早前研究已
发现肝癌组织中多种免疫细胞" 如肿瘤相关巨噬
细胞 %1&’2304 细胞 %5&’调节性 2 细胞 %6&等"他们的浸
润分布存在显著差异并与患者预后相关" 而关于
/. 细 胞 这 类 重 要 的 免 疫 杀 伤 细 胞 的 情 况 却 未 研
究清楚$虽然已经证实不少癌症患者体内 /. 细胞
功能受损伤" 也有某些实体瘤研究显示肿瘤高浸
润 /. 细 胞 与 患 者 良 好 的 预 后 相 关 %789&"但 目 前 关
于肝癌中 /. 细胞的浸润与预后的关系尚不明确$
因此" 我们采用流式细胞术和免疫组织化学的方
法"了解肝癌组织中 /. 细胞的浸润情况"并 探 讨
其与预后的关系$
! 资料与方法
!"! 研究对象
肝细胞肝癌!3+:’$;,+((%(’& ,’&,*";<’"=>>(标
本 0? 例" 收集于中山大学肿瘤防治中心 @ABC 年
0B 月至 1BB4 年 0B 月肝癌患者的肝切除组织$ 分
别 提 取 肿 瘤 组 织 浸 润 淋 巴 细 胞 )$%<;&D*"E*($&’$*"F
(G<:3;,G$+H"2IJ(和癌周非肿瘤组织浸润淋巴细胞
!";"$%<;&D*"E*($&’$*"F (G<:3;,G$+H"/IJ(进行流式细
胞术检测$ 其中男性 05 例"女性 C 例*年龄 56K47
岁" 中位年龄 77 岁* 乙型肝炎 0C 例" 肝硬化 0C
例"LMN 阳性 )!@7 !F O J(05 例*2/P 分期"K#
期 ? 例"$K%期 0B 例$
C@ 例 =>> 石 蜡 标 本 收 集 于 中 山 大 学 肿 瘤 防
治中心 @BB@K@BB6 年间的接受肝癌手术切除的患
者" 具备完整随访资料$ 其中男性 75 例" 女性 ?
例*年龄 @4K49 岁"中位年龄 65Q7 岁*乙型肝炎 76
例"肝硬化 7C 例"=>> 组 LMN 阳性 61 例*2/P 分
期&K#期 59 例"$K%期 16 例$
所 有 =>> 样 本 均 经 病 理 学 检 查 证 实 " 患 者
术 前 未 接 受 其 他 任 何 治 疗"且 无 自 身 免 疫 性 疾 病
史 以 及 免 疫 治 疗 史$
!"# 试剂
本实验涉及的抗体和化学试剂以及它们的来
源 如 下 + 荧 光 标 记 的 >R5’>R7C 抗 体 )SR
N3’&P*"F+"(*>R7C 抗 体 和 免 疫 组 化 染 色 系 统
)R’);>G$;<’$*;"(*淋巴细胞分离液)天津灏洋生物
制品(*%型胶原酶 )T*F<’("R/L 酶& )U;,3+($
!"$ 方法
0Q5Q0 流式细胞术检测 先将标本剪成直径 0K@
<< 的 组 织 碎 块"以 直 径 0K@ << 为 宜*然 后 加 入
组 织 消 化 液 ) 含 BQB7V >;((’F+"’H+% ’BWBB1V
R/’H+&和 1BV MST 的 UNPID0C6B 溶 液 (" 置 于
54X的摇床消化 1Y <*"*接着加入 =STT 中止消化
反 应"用 5YY 目 筛 网 过 滤 除 去 块 状 物"收 集 滤 液*
最后将细胞悬液加至淋巴细胞分离液上面" 密度
梯度离心后取中间层细胞即为淋巴细胞$ 按说明
书 对 淋 巴 细 胞 进 行 流 式 抗 体 染 色 "ML>T Z’"$’F+
T[ 机器)美国 SR 公司(检测">+((\%+H$ 软件分析$
]Q5Q1 免 疫 组 织 化 学 染 色 染 色 主 要 步 骤+二 甲
苯 脱 蜡" 复 水"5V双 氧 水 灭 活 内 源 性 过 氧 化 酶"
置 于 柠 檬 酸 盐 ):= CQY(中 微 波 修 复 抗 原 "一 抗
6X过 夜"二 抗 5Y <*""RLS 显 色"苏 木 精 复 染"中
性 树 胶 封 片$ 每 个 标 本 由 两 名 研 究 人 员 分 别 独 立
计 数 )6YY 倍 ( )面 积 约 YQ]7 <<1(光 镜 下 各 7 个
视 野 的 >R7C^ 细 胞 数"取 平 均 值 表 示 该 标 本 的 浸
润 密 度$
!"% 统计学分析
所有数据采用 TNTT]5QY 分析*结果用平均值_
标 准 误 )!"H!(表 示 "均 值 比 较 用 N’*&+‘DT’<:(+H #
检 验*采 用 .’:(’"DP+*+& 法 绘 制 生 存 曲 线 "用 (;FD
&’") 法做生存检验* 多因素分析采用 >;a 比例风
险模型$ $bYQY7 为差异有统计学意义$
# 结 果
#"! 癌巢组织与癌旁组织中浸润的 &’ 细胞比较
对 ]? 例 =>> 患 者 肝 切 除 组 织 分 别 提 取 2IJ
和 /IJ" 流 式 细 胞 检 测 分 析 结 果 显 示 "=>> 患 者
/. 细 胞 在 2IJ 中 的 表 达 频 数 为 )]]Q9 c 9!](V"
明 显 低 于 匹 配 的 /IJ 中 的 表 达 频 数 )]9c4!?(V"
$dY!YY1)图 ]($ 这 提 示 肿 瘤 环 境 中 /. 细 胞 的 浸
润 会 发 生 减 少$
为 进 一 步 证 实 这 一 现 象"应 用 免 疫 组 化 方 法
在 肿 瘤 组 织 原 位 观 察 >R7C^细 胞)/. 细 胞 (的 数
量 $ 与 前 述 现 象 一 致"我 们 发 现 癌 巢 组 织 /. 细
胞 显 著 少 于 癌 旁 组 织 )图 1("分 别 为 )1!5c1!C(
细 胞 e 视 野 和 )9!7c6!7(细 胞 e 视 野 "$d6!1f]Y g0h
)%ij@($
#"# 癌巢 &’ 细胞浸润密度与预后的关系
我 们 根 据 癌 巢 >Rkj^ 细 胞 浸 润 密 度 将 病 例
分 为 高 低 两 组" 选 择 不 同 百 分 位 值 作 为 切 割 点"
!!""
C M Y K
图 ! 流式细胞术检测肝细胞肝癌患者癌周非肿瘤组织浸
润淋巴细胞和肿瘤组织浸 润淋巴细胞中 "#$%"#&’( 细胞
!)* 细胞"比例
+,-./0 ! 1/232/4,25 26 574./78 9,880/ !)*" :088; ,5
5254.<2/=,56,84/74,5- 8><3?2:>40; !)@A" 75B 4.<2/=,56,84/74,5-
8><3?2:>40; !C@A" 26 ?03742:088.87/ :7/:,52<7 !D"""
374,054; <07;./0B E> 682F :>42<04/>
图 G "#&’(!)*"细胞在肝细胞肝癌患者癌旁及癌巢组织中的浸润密度!免疫组化 HIJJ"
+,-./0 G "#&’( !)*" :088 ,56,84/74,25 ,5 B,660/054 D"" 4,;;.0; !,<<.52?,;42:?0<,;42> HIJJ"
C?0 7//2F B05240; 7 /03/0;05474,K0 "#&’( :088L
采 用 82-=/759 法 比 较 两 组 间 无 瘤 生 存 !B,;07;0=
6/00 ;./K,K78##+M" 及 总 体 生 存 !2K0/788 ;./K,K78#
NM"的 差 异$ 相 应 的 ! 值 如 图 $ 所 示 #它 在 一 个
长 范 围 内 !从 以 $JO至 IJO为 切 割 点 分 组 比 较
#+M 率#以 及 从 以 !JO至 IJO为 切 割 点 分 组 比 较
NM 率"都 是 有 显 著 意 义 的#这 显 示 了 良 好 的 重 现
性$
参 照 最 小 ! 值 分 割 点 方 法 %P#Q&#对 于 癌 巢#我
们 取 IJ 百 分 位 数 作 为 切 割 点 将 病 例 分 为 )* 细
胞 浸 润 密 度 高 !!! 细 胞 R 视 野 "和 )* 细 胞 浸 润
密 度 低!ST 细 胞 R 视 野"两 组 $ 分 析 显 示#癌 巢 内
)* 细 胞 浸 润 密 度 与 #+M 和 NM 呈 正 相 关 #! 值
为 JLJGU 和 JLJJ&!图 I"$ 浸 润 低 组 P 年 #+M 和
NM 分 别 是 J 和 PGO # 低 于 浸 润 高 组 的 PO 和
’IO$ 与 癌 巢 )* 细 胞 低 密 度 浸 润 患 者 相 比#)*
图 P 不同百分位值作为切割点比较癌巢 )* 细胞浸润密
度高低与生存率的关系
+,-./0 P M./K,K78 7578>;0; .;,5- B,660/054 30/:054,80 K78.0;
7; :.4=266;
朱玲燕!等L 自然杀伤细胞在原发性肝细胞肝癌中的浸润及其与预后的关系
细 胞 高 密 度 浸 润 患 者 有 更 长 的 无 瘤 生 存 时 间!中
位 值 #P 个 月 K;L Q 个 月 "和 总 体 生 存 时 间 !中 位
值#GJ 个 月 K;L PJ 个 月"$ 然 而 癌 旁 组 织 )* 细 胞
浸 润 密 度 与 无 瘤生存率和总体生存率的之间无显
著相关# 无论取哪个百分位数作为分割点都一样
!数据未列出"$
!"# 癌巢 $% 细胞浸润密度是独立的预后因素
我 们 将 单 因 素 生 存 分 析 中 所 有 !SJLJ& 的 变
量 #包 括 C)V 分 期 ’肿 瘤 包 膜 ’癌 栓 ’乙 型 肝 炎 ’
)* 细 胞 浸 润 密 度# 纳 入 多 因 素 "2W 回 归 模 型 分
析 $ 结 果 发 现 #与 C)V 分 期 ’癌 栓 一 样 #癌 巢 内
)* 细 胞 浸 润 密 度 也 是 影 响 NM 率 的 独 立 预 后 因
!"##
C M Y K
图 ! "# 细胞浸润密度与 $%& 患者生存率的关系
’()*+, ! -*+.(./0 1*+.,2 34 56, $&& 7/5(,852 9(56 6()6 3+
039 :,82(5; 34 "< 1,002
=’-!:(2,/2,>4+,, 2*+.(./0"?-!3.,+/00 2*+.(./0@
$A2B) #732(5(., C 8,)/5(.,$
’(A+3*2 1/72*0, %7+,2,85 D /A2,85&
E"F 25/), %!G" C#G$&
H/21*0/+ (8./2(38 %7+,2,85 C /A2,85&
I85+/5*J3+/0 %=KLG 1,002 %6()6 C 039&
MNMOP
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QMNMMP
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F*05(./+(/5,^8(./+(/5,
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H/+(A0,
表 ! 肿瘤患者预后因素影响的 "#$ 回归模型分析
%&’() ! "#$ *)+*),,-#. /*#+.#,-, &.&(0,-, 1#* 23) 3)/&2#4)((5(&* 4&*4-.#6& /&2-).2,
朱玲燕!等[ 自然杀伤细胞在原发性肝细胞肝癌中的浸润及其与预后的关系
素 %!_M[MPW&"但 对 =’- 不 是 独 立 影 响 因 素 ’见
表 P(
! 讨 论
在本项研究中’我们以肝癌患者为研究对象’
探讨 "< 细胞在癌组织中的浸润分布’同时分析其
对患者生存和预后的影响( 结果表明!"< 细胞在
EI‘ 中的比例显著低于 "I‘’组织原位观察也发现
"< 细胞在癌巢中是显著少于癌旁组织" 同时’与
=’- 和 ?- 呈正相关的病理指标是癌巢内 "< 细胞
浸润密度’而不是癌旁 "< 细胞浸润密 度"进 一 步
用多因素分析显示’癌巢内 "< 细胞浸润密度是影
响 ?- 的独立预后因素( 由此可见’癌巢浸润的 "<
细胞对肝癌患者生存起重要保护作用’ 但肿瘤却
影响着 "< 细胞的浸润分布(
本 实 验 发 现 ’$&& 患 者 中 癌 巢 内 "< 细 胞 低
密度浸润者其 O 年生存率明显降低’"< 细胞浸润
低组无瘤生存率和总体生存率均明显低于浸润高
组’这提示 "< 细胞浸润密度低是影响预后的独立
危险因素( 这个发现与多种实体肿瘤的研究结果
一致’很多研究中都有证据表明’肿瘤 密 度 "< 细
胞高浸润与结肠癌 )K*+肺腺癌 )]*+胃癌 )a*+鳞状细胞
肺癌 )V*的好的预后及患者高生存率相关(尽管关于
肝癌组织 中 "< 细 胞 密 度 与 预 后 关 系 的 研 究 未 见
报道’ 但对肝癌外周血 "< 细 胞 的 研 究 支 持 本 结
果 !E/b,53J( 等 )PM*发 现 外 周 血 "< 细 胞 活 性 可 以
帮助预知肝切除术后的肿瘤复发及预后( 这些发
现 清 楚 的 表 明 ’"< 细 胞 的 天 然 杀 伤 能 力 在 宿 主
抗癌症机制中起着重要 作 用( 目 前 关 于 "< 细 胞
对 肿 瘤 的 免 疫 监 视 得 到 多 方 面 研 究 支 持 )PP*’如 体
外 研 究 表 明 "< 细 胞 能 杀 死 多 种 肿 瘤 细 胞 株 "多
个动物模型实验也显示 了 "< 细 胞 对 肿 瘤 生 长 的
抵制" 而 "< 细胞靶向 人 癌 细 胞 的 直 接 证 据 来 源
于 "< 细 胞 对 原 代 肿 瘤 细 胞 杀 伤 机 制 的 研 究 "一
些基于 "< 细胞的免疫 疗 法 的 临 床 研 究’ 包 括 干
细胞移植和过继转移 "< 细 胞 到 癌 症 患 者’ 也 表
明 "< 细胞可以靶向肿瘤(
本实验同时发现’原发性肝细胞癌组织中 "<
细胞浸润分布有显著差异’表现为癌巢浸润 "< 细
胞的比例及密度远低于癌旁组织( 这一结果与其
他研究者的报告 )PR*一致’说明 "< 细胞很少与靶细
胞直接接触’而是位于肿瘤间质聚集( 虽然目前对
癌巢组织中 "< 细胞数量不足的原因尚不清楚’但
是越来越多的证据表 明 肿 瘤 微 环 境 影 响 着 "< 细
胞的浸润和功能(参与循环的 "< 细胞活化后溢出
并浸润到含恶性细胞的组织需要穿越血管内皮层
及其基膜( 有学者认为’ 细胞外基质蛋白可能是
"< 细胞与肿瘤细胞直接接触的障碍 )PO*( 在血管外
的 空 间 内 ’"< 细 胞 会 遇 到 复 杂 的 细 胞 因 子 微 环
境’并 与 多 种 免 疫 细 胞 互 相 作 用 )P\*"另 一 方 面’实
体瘤内的药物化学条件’如 缺 氧+低 7$ 值+低 糖’
可以下调 "< 细胞的活性 )PK*’由单个核细胞呼吸暴
!"#!
C M Y K
发产生的氧自由基甚至可以引起 !" 细胞凋亡 !#$"#
从这些结果可以推测$ 肿瘤发展了多种机制逃避
!" 细胞的杀伤%
综 上 所 述&本 研 究 发 现 !" 细 胞 在 %&& 患 者
癌 巢 中 低 密 度 浸 润 与 不 良 预 后 相 关 &这 提 示 !"
细 胞 在 机 体 对 抗 肿 瘤’延 长 生 存 时 间 的 过 程 中 起
重 要 作 用 # 同 时 还 发 现 &!" 细 胞 在 癌 巢 部 位 的
浸 润 数 远 少 于 癌 旁 部 位&这 提 示 肿 瘤 通 过 局 部 微
环 境(反 作 用)于 !" 细 胞 以 逃 避 其 杀 伤% 对 如 何
改 善 癌 巢 部 位 !" 细 胞 浸 润 数 量 需 进 一 步 深 入
研 究 & 并 将 为 基 于 !" 细 胞 的 免 疫 疗 法 提 供 依
据%
!参 考 文 献"
’()*+,-, "& .)/,0 %& .)*1, 2& 34 ,56 7*88313093 *0
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