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13-B2.doc 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 247 晚期胃癌一线化疗进展 南昌大学第一附属医院肿瘤科  熊建萍  赵建国   胃癌是全球常见的恶性肿瘤,发病率居第四,死亡率居第二。其中三分之二发生在发展中国家,仅 中国就占 42%[1]。在我国,大多数患者确诊时已属晚期,往往不能手术,化疗是晚期胃癌主要的治疗手段 之一[2]。与最佳支持治疗相比,化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量及延长生存期[3-5]。晚期胃癌尚无全球 范围的标准化疗方案[6]。近年来围绕 5-FU 前药、紫杉类及伊立替康等第三代新药进行了大量相关临床研究。 笔者复习近期国内外相关 II、III 期临床研究的结果,就此作简要介绍,以期提高对晚期胃癌一线化疗的 认识。   一、单药   (一) 氟尿嘧啶(5-FU)   氟尿嘧啶(5-FU)是胃肠道恶性肿瘤化疗的基础药,单药治疗晚期胃癌的有效率为 9%~15%[7,14]。在 JCOG9205 研究[8]中,对比了 5-FU 单药、FP(5-FU+顺铂)及 UFTM(优褔定+丝裂霉素)三方案治疗 280 例不 可切除的晚期胃癌(AGC)患者;有效率(RR)分别为 11%、34%、9%,中位疾病进展时间(mTTP)分别为 1.9 个月、3.9 个月、2.4 个月,中位生存时间(MST)分别为 7.1 个月、7.3 个月、6.0 个月;UFTM 方案与 5-FU 对 比,因其疗效差、血液学毒性高而被提前终止;虽然 FP 方案在 RR、mTTP 方面优于 5-FU 单药 (P<0.001),但两者在 MST 上无统计学差异;研究者认为仍继续将 5-FU 单药方案作为以后 AGC 临床研 究的对照方案。以上研究显示,5-FU 单药治疗晚期 AGC 经济、有效。   (二) 卡培他滨(Capecitabine,Xelod)   卡培他滨(CAP)为口服的5-FU的前体药物,吸收后首先在肝内经羧酸酯酶水解,生成5’-DFCR,再 通过肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶生成5’-DFUR,最后由5’-DFUR经胸苷酸磷酸化酶(TP)催化成5- FU,从而具有细胞毒活性。由于胃癌细胞内的TP酶的活性明显高于正常组织,催化生成5-FU的水平高于 正常组织,因此卡培他滨具有抗肿瘤靶向性,且对正常组织的毒性较小[9]。   在2003年ASCO日本报道的一个多中心II期临床研究中,采用卡培他滨单药治疗60例AGC患者,卡 培他滨828mg/m2,每天两次,第1~21天,每4周重复。RR为25.5%(95%CI:4.7~39.0%),其中完全缓解 (CR)4例,部分缓解(PR)10例;mTTP为3.4个月(95%CI:1.8~6.2);MST为8.8个月(95%CI:5.7~13.4)。手 足综合症、厌食、恶心、腹泻为常见的非血液学毒性,其中仅10%的患者发生了III度以上手足综合症[10]。韩 国的一项II期临床研究重复了上述结果,其RR为34%,mTTP为3.2个月(95%CI:2.7~6.4),MST为9.5个 月(95%CI:6.9~13.2);手足综合症等仍是常见非血液学毒性,仅9%的患者发生了III度以上手足综合症 [11]。Lee等[12]报道的一项多中心、随机II期临床研究中,对比卡培他滨与S-1治疗老年晚期或复发不可切除 胃癌患者,共有91例≥65岁的患者入组。卡培他滨1250mg/m2,每天两次,第1~14天,每3周重复;S-1 40~60mg(根据体表面积),第1~28天,每6周重复。RR分别为27.2%和28.9%(P>0.05),mTTP分别为4.7个 月和4.2个月(P>0.05),MST分别为9.5个月和8.2个月(P>0.05);III/IV度中性粒细胞减少发生率,卡培他滨 组为6.8%,S-1组为4.8%;乏力、厌食、腹泻等非血液学毒性两者相当,仅手足综合症发生率卡培他滨组 明显高于S-1组(6.8% vs 0%)。上述多项II期临床研究结果显示,卡培他滨单药治疗AGC疗效确切,且毒副 反应可以耐受,值得进行更大规模的临床临床研究,尤其是针对老年或体能状况差的晚期胃癌患者。   (三) 替吉奥(S-1)   替吉奥(S-1)是以5-FU口服前药替加氟(Tegafur,FT-207)为主体的复方胶囊。替加氟通过抑制胸苷酸合 成酶,阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸,从而干扰DNA的合成;其中的吉莫斯特通过抑制胃肠道的氟 尿嘧啶降解酶,达到延长药物的作用时间;而其中的氧嗪酸钾是胃黏膜保护剂,起到减毒作用[13]。   在JCOG9912III期临床研究[14]中,共有704例AGC患者入组,随机分为5-FU组、S-1组及IP(CPT-11+顺 铂 ) 组 , 具 体 用 药 如 下 : 5-FU(800mg/m2/d , civ , d1-5 , q4w) , CP(CPT- 11,70mg/m2,div,d1,15,cisplatin,80mg/m2,div,d1,q4w),S-1(40mg/m2,bid.,d1-28,q6w)。因为 在日本5-FU单药是AGC的标准治疗方案,所以5-FU和S-1进行非劣性对比研究,5-FU与CP进行优势对比 248 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 研究,主要终点为总生存。结果显示,RR分别为9%、28%和38%,mTTP分别为2.9个月、4.2个月和4.8个月 (P<0.05),MST分别为10.8个月、11.4个月和12.3个月。研究认为,S-1在疗效、中位生存期等方面不劣于、甚 至优于5-FU;尽管CP方案在总人群中并不优于5-FU,但是在有可测量转移灶的患者可能获益。   JCOG9912研究显示,S-1在疗效、中位生存期等方面不劣于、甚至优于5-FU。所以日本学者设计了 SPIRITS研究[15],采用S-1为对照组,对比SP(S-1+顺铂)方案治疗AGC。共有305例患者入组,具体用药: S-1(40-60mg,bid,q1-28,q6w);SP(S-1 40-60mg,bid,q1-21;Cisplatin 60 mg/m2,d8;q5w)。尽管S-1 单药治疗AGC在近期及远期疗效上均劣于SP方案,但RR、mTTP、MST仍高达31%、4.0个月和11.0个月; 并且III/IV度中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、厌食等毒性反应发生率明显低于SP组。   上述III期临床研究显示,S-1无论单药还是联合治疗AGC,均显示了良好的抗肿瘤活性,近期有效 率高于5-FU及另一5-FU前药卡培他滨。有研究显示,S-1单药治疗体能状况较差(ECOG2-3)的AGC患者, 疗效中等,毒性可以耐受[16]。   二、两药联合   (一) FP和 XP方案   在 ML17032[17]国际多中心 III 期随机临床研究中,采用 XP(卡培他滨+顺铂)方案与 FP(5-FU+顺铂)方 案治疗 AGC 进行非劣性对比研究。316 例 AGC 患者随机分为 XP 组(156 例)和 FP 组(160 例);具体用药: XP(Xeloda 1000mg/m2,bid,d1-14; cisplatin 80mg/m2,d1;q3w),FP(5-FU 800mg/m2, civ,d1-5; cisplatin 80mg/m2 , d1 ; q3w);主要研究终点为 TTP。研究结果:XP 组的 RR 为 33.1% ,其中 CR1.44%(2/139),PR31.7%(44/139);FP 组的 RR 为 23.4%,其中 CR2.2%(3/137),PR21.2%(29/137);XP 组的 mTTP 为 5.6 个月,FP 组为 5.0 个月;XP 组的 MST 为 10.5 个月,FP 组为 9.3 个月;中性粒细胞减 少、呕吐、口腔粘膜等 III/IV度毒性反应,两组分别为 16% vs 19%,7% vs 8%,2% vs 6%。结果显示在 mTTP、MST 等方面 XP 方案非劣于 FP,研究者认为 XP 方案是 FP 有效的替代方案。   (二) DC和 FLC   2008 年 ASCO 报道的一项多中心 III 期随机临床研究采用 DC(多西紫杉醇+顺铂)方案治疗 AGC,与 常用的 FLC(5-FU+亚叶酸钙+顺铂 )方案对比 [18]。具体用药:DC(D75mg/m² d1,C75mg/m²,d1; q3w) , FLC(5-FU 2000mg/m² , civ24h , L500mg/m² iv2h , both d1 , 8 , 15 , 22 , 29 , 36 ; C50mg/m²,d1,15,29;q7w);共有 273 例患者入组,235 例患者可评价疗效,其中 DC 组 112 例, FLC123 例。 RR 两组分别为 29.5% 和 29.3%(P>0.05) , mTTP 两组分别为 6.3 个月和 6.6 个月 (P>0.05),MST 两组分别为 9.4 个月和 10.2 个月(P>0.05);血液学毒性 DC 组明显高于 FLC 组,其中 III/IV度中性粒细胞减少发生率分别为 41.1%和 12.2%,DC 组约 5.5%的患者出现了粒细胞减少性发热, 而 FLC 组未发生;III/IV度恶心、呕吐的发生率 FLC 高于 DC 组。研究者认为两方案治疗 AGC均有效, DC 方案血液学毒性可预测并能耐受。   (三) FLO和 FLP方案   2006 年 ASCO 报道了德国 AIO 的一项 III 期随机临床研究[19],采用 FLO(5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂) 和 FLP(5-FU+亚叶酸钙+顺铂)方案一线治疗晚期胃及胃食管结合部腺癌。共有 220 例患者入组,具体用药: FLO(5-FU 2600mg/m2 , civ24h , d1+LV 200mg/m2 , d1+OXA 85mg/m2 , d1 ; q2w) ; FLP(5-FU 2000mg/m2,civ24h,d1,qw+LV 200mg/m2,d1,qw+CDDP 50mg/m2,d1,q2w)。FLO 组的 mPFS 较 FLP 组延长,分别为 5.8 个月和 3.9 个月,但两者差异未达到统计学意义(P=0.077);MST 分别为 10.7 个月和 8.8 个月,两者差异无统计学意义;总有效率(ORR)FLO 组高于 FLP 组,分别为 34%和 25%(P=0.0072)。 亚组分析,年龄大于 65岁的患者采用 FLO 方案较 FLP 方案明显获益,具体表现在 RR、mTTP、MST 等方 面,分别为 41.3% vs 16.7%(P=0.012)、6.0 个月 vs 3.1 个月(P=0.029)、13.9 个月 vs 7.2 个月(P<0.01)。FLO 的 非血液学毒性反应较 FLP 方案明显轻微,III/IV度白细胞减少、贫血等血液学毒性发生率也明显低于 FLP 方案。研究显示,FLO 方案较 FLP 方案更有效,且毒性反应轻,尤其是老年患者更有生存获益。   (四) IF方案   一些II期随机临床研究显示,伊立替康、5-FU及亚叶酸钙组成的两药联合方案治疗AGC安全、有效[20]。 研究者进行了进一步的III期临床研究,与参考方案FP方案进行比较,V306研究[21]就是其中的一个。V306 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 249 是一项开放、多中心、III期随机临床研究,主要研究终点为TTP,次要终点为OS、RR及安全性等。共有337 例患者入组,随机分为IF组(IRI 80mg/m2+LV500mg/m2+5-FU 2000mg/m2,civ24h;qw,for 6w)和FP组(5- FU 1000mg/(m2•d),d1-5+DDP100mg/m2,d1;q4w)。IF组患者显示了更长的TTP及MST,但两者差异无统 计学意义;FP组中约21.5%的患者因不良反应而退出治疗,而IF组仅10%(P=0.04);III/IV度腹泻是IF组常 见的严重不良反应,两组发生率分别为21.6和7.2%;III/IV度恶心、中性粒细胞减少、口腔粘膜炎、粒细胞 减少性发热发生率FP组更常见,分别为4.8% vs 9%、25% vs. 52%、2.4% vs. 16.9%、4.8% vs. 10.2%。该研究 提示,IF方案在TTP及MST有延长的趋势,可能是铂类为基础的晚期胃癌一线联合方案很好的替代方案。   (五) IS方案   2009年ASCO报道一项III期随机临床研究[22]的2.5年随访结果。该研究采用伊立替康联合S-1与S-1单药 治疗AGC进行对比。S-1单药组:S-1 80 mg/(m2·d),d1-28,q6w;IS联合组:S-1 80 mg/(m2·d),d1-21+IRI 80 mg/m2,d1,15,q5w。MST,两组分别为319天和389天(P>0.05);1年生存率分别是45.0%和52.0%;2年 生存率为22.5%和18.0%;两组近期有效率差异有统计学意义,分别是26.9%和41.5%(P=0.04);亚组分析 显示,浸润型、PS1或2分的患者接受IS方案化疗可获临床收益。研究认为,总体人群中,在OS方面IS联合 方案与S-1单药相比并未显示出统计学有意义的优势,但IS方案在某些亚组人群中可能有临床获益。   (六) CS方案   Ajani等[23]在2009年ASCO年会上报道了一项代号FLAGS的国际多中心III期随机临床研究的研究结果。 该研究采用CS(顺铂+S-1)方案治疗晚期胃及胃食管癌腺癌患者,与CF(顺铂+5-FU)参照方案进行比较。CS 组:DDP75mg/m2,d1;S-1 5mg/m2,bid,d1-21;q28d。CF组:DDP100mg/m2,d1;5-FU1000 mg/ (m2·d),d1-5;q28d。研究中,两组的PFS分别为4.8个月和5.5个月,MST分别为8.6个月和7.9个月,两组 PFS及MST的差异均无统计学意义;对OS进行非劣性比较发现,相对于CF方案,CS方案降低死亡风险 8%(HR=0.92,95% CI:0.80~1.05),CS方案非劣于CF方案(P=0.0068);分层分析发现,浸润型患者采用 CS方案化疗可获得生存获益,MST为9.0个月(CF组7.1个月),HR为0.83(95% CI:0.70~0.99),两者差异 有统计学意义(P=0.0413)。毒性反应方面,CS方案的III/IV度中性粒细胞下降、粒细胞下降性发热、口腔炎 等发生率明显低于CF方案,且肾毒性及低钾血症的总发生率亦明显低于CF方案。研究者认为CS方案是一 个最合适的替代方案。   (七) FOLFOX和 XELOX方案   5-FU和铂类是治疗晚期胃癌的基础药物,由5-FU、亚叶酸及奥沙利铂组成的FOLFOX方案治疗晚期 结直肠癌显示了良好的疗效,并且不良反应较轻。目前有许多FLOFOX方案治疗AGC的临床研究,但多 数为II期临床研究。   De Vita等[24]的一项II期临床研究采用FOLFOX4方案一线治疗AGC患者,共有61例患者入组,均可评 价疗效和毒性。其RR为38%,其中CR4例(7%)、PR19例(31%);mTTP及MST分别为7.1个月和11.2个月; III/IV度中性粒细胞减少、贫血、血小板减少的发生率分别为36%、10%和5%。熊建萍等[25]报道的一项采用改 良FOLFOX方案一线治疗老年AGC患者的 II期临床中,46例年龄大于65岁的晚期胃癌患者入组; mFOLFOX方案:OXA85mg/m2,iv2h,d1;LV400mg/m2,iv 2h,d1;5-FU2600mg/m2,civ46h;q2w; 中位治疗周期数为7个周期(1~2个周期)。该研究的RR为45.6%(95%CI:31~1),其中CR2例,PR19例; mTTP为6.2个月(95%CI:4.6~7.8);MST为9.8个月(95%CI:8.2~1.4)。该研究中毒性反应相当轻,III度中 性粒细胞减少、恶心、呕吐及腹泻的发生率分别为8.7%、4.3%、4.3%、2.2%;未发生IV度毒性反应;I/II度外 周神经毒性发生率为43.5%。以上研究显示,采用FOLFOX方案治疗AGC疗效确切,毒性反应轻,尤其是 老年、体能状况较差的患者。   卡培他滨单药或者与顺铂联合治疗AGC显示了良好的疗效,有研究者将卡培他滨与奥沙利铂联合组 成XELOX方案一线治疗AGC患者。Park等 [26]研究中,共有54例晚期胃癌患者接受了XELOX(OXA 130mg/m2,1+CAP 1000mg/m2,bid,d1-14;q3w)方案化疗;RR高达63%(95%CI:50~76),mTTP为5.8个 月(95%CI:4.4~7.2),MST为11.9个月(95%CI:8.8~15.1);最常见的血液学毒性反应是贫血,发生率为 70%,仅4例患者发生了III/IV度中性粒细胞减少,其中1例出现粒细胞减少性发热;神经毒性、呕吐、腹泻、 手足综合症等非血液学毒性发生率分别为70%、50%、33%、39%,其中绝大多数为I/II度。研究者认为 XELOX方案一线治疗AGC疗效显著、毒性可以耐受。 250 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009)   三、三药联合   (一) DCF和 PCF方案   紫杉类(多西紫杉醇和紫杉醇)治疗 AGC 患者显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。一些 II 期临床研究显示 多西紫杉醇、紫杉醇单药治疗 AGC 的有效率约 11%~24%[27-30]。紫杉类、5-FU 及顺铂组成的联合方案有效 率可达 22%~51%,MST 为 6~14 个月[31-35]。   在V325[36]的国际多中心III期随机临床研究中,采用DCF(多西紫杉醇+顺铂+5-FU)一线治疗晚期胃癌 或胃食管结合部癌,与参考方案CF(顺铂+5-FU)对比;共有457例患者入组,随机分为DCF组(DOC 75mg/m2 , d1+DDP 75mg/m2 , d1+5-FU 750mg/m2/d , d1-5 ; q3w) 和 CF 组 (DDP 100mg/m2 , d1+5-FU 1000mg/m2/d,civd1-5;q4w),主要研究终点是TTP,RR、安全性、生活质量为次要研究终点。研究结果显 示DCF方案明显优于CF方案。RR,DCF组为37%,CF为25%(P=0.0106);DCF组的TTP为5.6个月,CF组 为3.7个月(P=0.0004);DCF组的MST为9.2个月,CF组为8.6个月(P=0.0201)。V325试验在显示DCF方案有 效性的同时也暴露出该方案的严重不良反应,导致患者难以耐受该方案化疗。III/IV度的不良事件发生率 DCF组明显高于CF组(81% vs 75%);尤其是III/IV度粒细胞减少发生率,DCF组高达82%(CF组57%),粒 细胞减少性发热发生率DCF组亦明显高于CF组,分别为30%和15%;III/IV度腹泻、口腔黏膜炎等非血液 学毒性,两组分别为20%和8%、21%和27%。但是生活质量方面分析显示,与CF方案相比,使用DCF方案 的患者的总体生活质量能维持更长的时间。   紫杉醇替代多西紫杉醇组成的PCF方案一线治疗AGC不仅疗效确切,且毒性反应明显较DCF轻。在 KIM等[37]的研究中,入组41例晚期胃癌,PCF解救化疗,RR为51%,mTTP为17周,MST为26周。Junyl Hwang等[38]的一项II期临床研究,采用PCF方案,共有54例晚期胃癌患者入组,RR为51.2%,mTTP及 MST分别是6.9个月和12.7个月。最近,鄢俊等[39]的研究中,采用紫杉醇脂质体联合顺铂及5-FU一线治疗 晚期AGC患者,RR为54.8%,mTT P及MST分别为6.5个月和13.9个月。以上三个临床研究所致III-IV度中 性粒细胞减少发生率分别为34%、54%、23.8%,均低于V325研究。   (二) ECF、ECX、EOF、EOX方案   目前以铂类为基础联合5-FU类是基础组合模式,但是在上世纪则不然。1980年Macdonald等[40]首次报 道5-FU、ADM、MMC联合化疗方案(FAM方案)治疗62例晚期胃癌获得42%的缓解率,之后FAM方案一度 作为晚期胃癌标准化疗方案。1991年Cunningham等[41]报道用表柔吡星代替多柔吡星,组成ECF方案,疗 效好,因此随后的众多临床研究将ECF作为胃癌化疗的参照方案。   Cunningham等[42]设计了2×2的III期随机临床研究,采用ECF方案作为参照方案。共有1002例初治晚期 胃食管腺癌患者入组,随机分为ECF(EPI50mg/m2,+DDP60mg/m2,d1+5-FU200mg/(m2·d);q3w)组 、 ECX(EPI50mg/m2 , +DDP60mg/m2 , d1+CAP625mg/m2/bid ; q3w) 组 、 EOF(EPI50mg/m2 , +OXA130mg/m2 , d1+5-FU200mg/(m2•d) ; q3w) 组 、 EOX(EPI50mg/m2,+OXA130mg/m2,d1+ CAP625mg/m2/bid;q3w)组。主要研究终点是对卡培他滨和5- FU、奥沙利铂和顺铂进行非劣性比较。四组的RR分别为40.7%、46.4%、42.4%和47.9%(P>0.05);mTTP分别 为6.2个月、6.7个月、6.5个月和7.0个月,四组间差异无统计学意义;MST分别为9.9个月、9.9个月、9.3个月 及11.2个月,与参照方案相比,EOX组MST延长具有统计学意义(P=0.02);卡培他滨与5-FU的风险比为 0.86,奥沙利铂与顺铂的风险比为0.92。毒性方面,5-FU与卡培他滨相似;与顺铂相比,使用奥沙利铂的 患者III-IV度中性粒细胞减少、脱发、肾毒性及血栓发生率更低,但III-IV度腹泻、神经毒性发生率较高。研 究显示,ECF、ECX、EOF、EOX四种方案一线治疗晚期胃食管腺癌均有效,认为卡培他滨可以替代5-FU、 奥沙利铂可以替代顺铂。   赵建国等[2]报道的一项II期临床研究中,采用EOF一线治疗AGC患者,52例患者一共接受220个周期 的化疗,所有患者均可评价疗效。完全缓解3例(5.77%),部分缓解21例(40.38%),稳定18例(34.62%),进 展10例(19.23%),总有效率为46.20%,中位进展时间6.5个月,中位生存时间9.8个月。最常见的不良反应 为血液学毒性,胃肠道反应、外周神经毒性较轻,以I、II度为主。14例(26.92%)发生III-IV度粒细胞减少,2 例伴发热;III度血小板减少为4例(7.69%)。发生III度呕吐反应为6例(11.54%);I-III度外周神经毒性为28例 (53.84%)。无化疗相关性死亡病例。认为EOF方案一线治疗晚期胃癌疗效确切,不良反应轻,值得临床推 中国临床肿瘤学教育专辑 (2009) 251 广应用。   四、分子靶向药联合化疗   刚刚结束的2009年ASCO上,Van Cutsem等[43]报道了一项III期随机对照临床研究(ToGA trial)结果, 作者使用DDP加CAP或5-FU方案联合赫赛汀(T)或相同方案单独化疗一线治疗HER2+的晚期胃癌,方案 如下:CAP1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6,5-FU800 mg/m2/day civ d1-5 q3w x 6,Cisplatin 80 mg/m2 q3w x 6, Trastuzumab 8 mg/kg loading dose followed by 6 mg/kg q3w until PD。主要研究终点,中位生存时间 FC+T组为13.8月,FC组为11.1月,两组统计学有显著性差异;PFS分别为6.7月和5.5月(P=0.0002);RR 分别为47.3%和34.5%(P=0.0017)。加上赫赛汀未增加不良反应。此项研究是到目前为止,首个化疗联合靶 向治疗治疗晚期胃癌取得成功的研究,为未来胃癌靶向治疗奠定了基础。   五、结语 虽然晚期胃癌患者的一线化疗尚无全球范围内的标准治疗,但是治疗方案的选择存在地域性。以美 国为代表的美洲多数选择 PF 方案作为参照方案,在欧洲则是 ECF 方案,而我们的邻国日本则选择 5-FU 及其前药作为一线参照方案。上述众多的 III 期临床研究显示,以铂类或蒽环类为基础联合 5-FU 前药、紫 杉类及伊立替康等第三代新药的联合方案治疗 AGC 疗效确切,毒副反应可以控制。笔者认为,卡培他滨、 S-1 等 5-FU 前药疗效好、毒副反应轻、使用方便,是 5-FU很好的替代药物,单药治疗方案特别适用于老 年、一般状况差、拒绝住院等患者;仅在 V325试验中,加用多西紫杉醇后 AGC 患者获得了生存获益,但 毒副反应发生率明显增高;因此,两药联合和三药联合孰优孰劣尚无定论。在不降低近期及远期疗效前 提下,我们制定临床治疗计划时,尽可能选择两药联合方案。此外,两药化疗方案联合赫赛汀一线治疗 晚期胃癌已经取得了令人满意的结果,可使部分病人获益,其他的靶向治疗研究也正在进行中,我们期 望能够有更多更有效的治疗尽快用于临床。 参 考 文 献 [1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. 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