窥知- 血管内皮生长因子D及其受体3在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展.pdf

血管内皮生长因子D及其受体3在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展.pdf

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血管内皮生长因子D及其受体3在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展.pdf !癌症" !"#$%&% ’()*$+, (- .+$/%*# 0112# 03$40%&566785696 !综述! 近年来我国妇女乳腺癌的发病率!死亡率在城乡均呈持续上升趋势 " 已成为女性健康的头号杀手# 淋巴结转移被认为是腺癌患者最重要的预后指标之一$ 过去"淋巴转移被认为是一个被动过程 " 脱落的肿瘤细胞通过原有的局部淋巴管的引流到达淋巴结 $ 但是" 最近对淋巴管生长因子和淋巴管组化标志物的研究表明" 淋巴管生成能促进淋巴转移 %5&$ 对肿瘤中促进淋巴管生成的信号系统研究最广泛的就是血管内皮生长因子 ’:+&/),+* %$;(<"%,#+, =*(><" -+/<(*"?@AB(家族的血管内皮生长因子 ’?@CD(E. 和 ?@CDEF 以及位于淋巴管内皮上的血管内皮生长因子受体 ’:+&/),+* %$;(<"%,#+, =*(><" -+/<(* *%/%G<(*" ?@CDH(E6$ 目前 "国内外在对 ?@CDE F!?@CDHE6 在乳腺癌的淋巴管生成方面的研究取得了很大进展 " 但也还存在争议 $ 因此对乳腺癌淋巴转移的分子机制还需更深入的研究 " 以期为制定抗乳腺癌转移的治疗策略提供依据$ %!"#$%&’$& !"#$%& ’$"’()*+$ (% &,- +*%& ’*++*) +$.(/)$)& &0+*" () 1*+-)2 3*" &,-%- 4$&(-)&%" .5+4, )*6- +-&7%&$%(% (% *)- *8 &,- +*%& (+4*"&$)& 4"*/)*%&(’ 8$’&*"%9 :-’-)& %&06(-% %0//-%& &,$& .5+4,$)/(*/-)-%(% ’$) ’*)&"(;0&- &* &,- .5+4,$&(’ +-&$%&$%(% () &0+*"%2 <-=-"$. +-+;-"% *8 =$%’0.$" -)6*&,-.($. /"*1&, 8$’&*" ’>?@A( 8$+(.5" %0’, $% >BCADE" >BCADF" $)6 >BCA "-’-4&*"DG ’>BCA:DH(" ,7=- I--) 8*0)6 &* 4"*+*&- .5+4,7)/(*/-)-%(% () ;"-7%& ’7)’-"2 J*1-=-"" &,-"- 7"- %&(.. %*+- ’*)&"*=-"%5 7;*0& &,- 4"*/)*%&(’ =7.0- *8 KL@MDN $)6 &,- "-.$&(*) ;-&1--) >L@M:DH $)6 .5+4,$)/(*/-)-%(%O P,(% $"&(’.- &"(-6 &* 4"*=(6- $) *=-"=(-1 *8 &,- "-%-$"’, 4"*/"-%% *8 .5+4,$)/(*/-)(’ 8$’&*" >L@MDN $)6 (&% "-’-4&*" >L@M:DH () .5+4,$&(’ +-&$%&$%(% *8 ;"-$%& ’$)’-"2 ()* +,%-#) ;"-$%& )-*4.$%+" .5+4,$)/(*/-)-%(%" =$%’0.$" -)6*&,-.($. /"*1&, 8$’&*"DN" =$%’0.$" -)6*&,-.($. /"*1&, 8$’&*" "-’-4&*"DH !摘要" 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤$ 乳腺癌淋巴转移与患者的预后密切相关$ 最近研究表明淋巴管生成可能会主动促进淋巴转移的发生"而血管内皮生长因子家族的部分成员在这一过程中发挥了重要作用 " 如血管内皮生长因子 .!血管内皮生长因子 F 及其受体 6 等$但是"对乳腺癌中血管内皮生长因子 F 的作用及其预后价值!血管内皮生长因子受体 6 与乳腺癌淋巴管生成的关系等问题仍有争议$ 本文对近年国内外有关血管内皮生长因子 F 及其受体 6 在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展作一综述$ 关键词 # 乳腺肿瘤* 淋巴管生成 * 血管内皮生长因子 F* 血管内皮生长因子受体 6 中图分类号#H767I2 文献标识码#J 文章编号#5K1189L7M’0112(5085667817 血管内皮生长因子 . 及其受体 / 在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展陈亚宁" 顾岩 0&#’12&% )3-,$4)25&2 6%,+$4 7&’$,% ’089:(;. 53 &##,’5&$5,3 +5$4 08<: %)’)=$,%;/ 53 2*>=4&$5’ >)$&#$&#5# ,7 "%)&#$ ’&3’)% Q$DR()/ E,-) $)6 Q$) @0 上海交通大学医学院第九人民医院普外科" 上海 011155 !"#$%&’"(& )* +"("%,- ./%0"%1" .2,(02,3 43(&2 5")#-"67 8)7#3&,-" .92))- )* :";393("" .2,(02,3 <3,)&)(0 =(3>"%73&1" .2,(02,3" ?@@@AB" 5C DC E23(, 通讯作者#顾岩 .(**%&G($;%$/% <(# N+$ A) O%,I# 3LI05I06075K0P @Q+#,# R+$=)S&T<)I%;)I/$ 基金项目# 国家自然科学基金项目$U(I 6K370P05% !"#$%#U+<#($+, U+<)*+, V/#%$/% D()$;+<#($ (- ."#$+ $U(I 6K370P05% 收稿日期#0KK2EK0E57 修回日期#0KK2EK7E00 !""# C M Y K 陈亚宁!等! 血管内皮生长因子 " 及其受体 # 在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展 ! "#$%&’ ( "#$%)&* 轴的信号转导通路 +,+ 血管内皮生长因子家族目前认为人类 $%&’ 家族包括 $%&’()!$%&’(*!$%&’(+!$%&’(" 和胎盘生长因子 ",-./012.- 345627 8./254#9:&’$%;&#其中#$%&’(+ 和$%&’( " 的关系最为紧密 # 二者由于结构和功能上的相似性而构成了 $%&’ 家族的一个亚族 ’ $%&’ 家族的受体包括三种蛋白酪氨酸激酶 "$%&’<=# $%&’<> 和 $%&’<?$ 以及 > 种非蛋白激酶协同受体 # 即神经纤毛蛋白 "@9$ (= 和 @9(> %> &( 与$%&’(+ 相似 # $%&’(" 也是两种 $%&’ 家族受体 # $%&’<(> 和 $%&’<(? 的配体 ( 最近的体外实验还发现 $%&’(+ 和 $%&’( " 均可以与 @9> 结合 #并且 @9> 参与了 $%&’<(? 的信号转导 %?&( +,- ".$%&’ / ".$%)&0 轴的信号转导通路 $%&’(" 通过血管内皮细胞上的 $%&’<(> 促进血管生成 # 并通过 $%&’<(? 介导的信号转导通路促进淋巴管生成和肿瘤细胞的淋巴转移 ( 到目前为止 #$%&’(" A $%&’<(? 轴的信号转导通路尚未完全阐明 ( 现已发现 $%&’<(? 羧基尾端上的一些酪氨酸磷酸化位点# 在与 $%&’<(> 形成异二聚体复合物时不能被磷酸化 %B&#从而有可能从另外一个水平调节 $%&’<(? 的信号转导( C.-.D07 等 %E&通过酪氨酸残基系统突变的方法# 研究了 $%&’<(? 在人脐静脉内皮细胞 "FG$%+H$的信号传递( $%&’<(? 活化后#胞内区的酪氨酸残基 I=>?J K I=>?= 发生自身磷酸化#直接募集生长因子受体结合蛋白 > "&4L>$到受体 #诱导细胞外信号相关激酶 "%<M$= K > 和磷脂酰肌醇 ?(激酶 "9:?M$ K )MN 的信号传递 #从而促进内皮细胞增殖!迁移和存活( 此外#I=OP? 的自磷酸化通过募集 +<M! K"到活化的受体#通过 Q)9MM(B 诱导信号级联放大 # 活化 /(RG@ 氨基末端激酶 "R@M$= K >(R@M= K > 的活化是 $%&’<(? 依赖的促存活信号传递所必需的( 最后 #I=OP? 和 I=>?O K I=>?= 的信号传递汇合以引起 /(RG@ 表达 # 而 /(RG@ 是初级内皮细胞内生长因子诱导的促生存信号传递所必需的 %E&( 由此#通过直接募集 +<M 和 &4L>#$%&’<(? 活化 %<M!)MN 和 R@M 通路#将配体的信号传递到细胞核 # 进而刺激内皮细胞的增生!迁移和存活"见图 =$( $%&’(" $%&’<(> $%&’<(? @9(> +<M &4L> 9:?M RGM= K > %<M= K > )MN STD,7.2U/ 01V5270-U.- /0-- DU34.2U51# ,45-U804.2U51# .1V HW4XUX.- 图 = $%&’(" Y $%&’<(? 轴的信号转导通路 ’U3W40 = CU31.- 24.1HVW/2U51 ,.276.T 58 $%&’(" K $%&’<(? .ZUH RG@ = K ># /(RW1 @(204DU1.- [U1.H0 = K >) %<M = K ># 0Z24./0--W-.4 HU31.-(403W-.20V [U1.H0 = K >) 9:?M# ,75H,7.2UVT-U15HU25-(? [U1.H0) @9(># 10W45,U-U1(>\ - ".$%&’ 在乳腺癌淋巴转移中的作用 -,+ ".$%&’ 的分子结构 )/701 等 %P&在 =]]^ 年首次报道基于计算机同源检索发现的 $%&’ 家族的第五个成员 # 并将之命名为 $%&’( "( 之所以把这个多肽归为 $%&’ 家族的一员#是因为它含有特征性的 *胱氨酸结+模块 #并且在 $%&’ 同源结构域内发现了一些保守的氨基酸序列 ( $%&’(" 基因包括 _ 个外显子#均位于 ‘ 染色体上 ( 在成人组织 #$%&’(" D<@) 主要分布在心,肺!骨骼肌!结肠和小肠#大小为 >\? [L( C2./[04 等 %_&对 >]?%*@) 细胞的研究表明 $%&’(" 以大小约 E? [W 的前多肽原的形式合成后很快被细胞分泌 ( 在分泌过程中或分泌后 # 位于中心的 $%&’ 同源区域 "$F"$的 @ 端和 + 端多肽被切除( 经过加工后的 $%&’(" 只含有 $F"#且主要以非共价结合的同型二聚体的形式存在 # 相对于未加工的 $%&’("# $F" 对 $%&’<(> 和 $%&’<(? 的亲和力分别增强了 >]O 倍和 BO 倍( 小鼠的 $%&’(" 称为 /(85H 诱导的生长因子 "/(85H(U1VW/0V 345627 8./254# ’:&’$#它和人的 $%&’(" 有 ^Ea的同源序列 ( 但是小鼠体内的 $%&’(" 只能和 $%&’<(? 结合# 说明 $%&’(" 在小鼠和人体内的功能可能并不完全相同( -,- ".$%&’ 的作用形式目前的研究证实 $%&’(" 能通过旁分泌或自分泌的形式发挥作用 ( )/701 等 %^&的研究发现 #$%&’(" 的表达位于乳腺原位导管癌的肿瘤细胞和内皮细胞#$%&’(" 阳性的血管内皮细 !""# C M Y K 胞其受体 !!"#$%&’ 和 ( 或 !)*$%&+" 表达也是阳性的 # 但 !"*$&, -%./ 则为阴性 # 表明 !"*$&, 由肿瘤细胞分泌# 随后由受体介导作用于血管内皮细胞$ 对肿瘤转移小鼠模型的研究表明 # 肿瘤细胞合成的 !"*$&, 进一步可定位在脉管内皮细胞上从而促进肿瘤的转移扩散 $ 这些研究结果均显示 !"*$&, 促进血管和淋巴管生成是通过一种旁分泌的机制$ /012134 等 %5& 的实验结果显示 !)*6&, 过表达的 786&9 和 7,/&7:&’+; 细胞系增生活性增强#细胞周期蛋白 /’细胞周期素 ,; 和细胞周期素 ,+ 的表达上调$ 将 7,/&7:&’+; 细胞皮下接种于裸鼠后# !"*$&, 过表达的细胞生长明显加速$ 这表明 !"*$&, 对于人类乳腺癌细胞可能是一种自分泌生长因子 $ 7<=>31 等 %;?&对 ;99 例侵袭性乳腺癌标本进行免疫组化染色#除了内皮细胞 #在肿瘤细胞上也发现 !)*$&8’!)*$&, 及其受体的表达 # 说明 !)*$&, 可能不仅仅通过刺激血管生成也可能通过直接作用于肿瘤细胞上的受体来促进肿瘤的生长$ 此外#@13 A4B CD21EF 等 %;;&的研究发现对乳腺癌唯一具有预后价值的指标是淋巴管内存在的肿瘤细胞 #而这个指标和 !"*$&, 的表达水平相关 # 说明 !"*$&, 参与了肿瘤对淋巴管的渗透化过程#!"*$&, 促进了肿瘤细胞经淋巴管的转运 # 这种作用的发挥是以一种自分泌的形式进行$ !"# $%&’() 促进淋巴转移! 是乳腺癌细胞的重要存活因子 CF1D04B 等 %;’&在小鼠肿瘤异种移植模型中证实 !"*$&, 能够诱导肿瘤内淋巴管的形成# 此外肿瘤细胞上表达的 !"*$&, 能够促进肿瘤细胞向淋巴结转移 $ 用 !"*$&, 的特异性抗体 !,; 可以阻断 !"*$&, 介导的淋巴管扩散$ !"*$&, 也具有促进肿瘤的血管再生的作用# 而血管再生是实体肿瘤的生长和转移扩散所必需的$ G4H 等 %;+& 通过对小鼠肉瘤模型的研究认为由于间质压力过高 # 实体肿瘤内缺乏有功能的淋巴管# 淋巴管只存在于肿瘤边缘或附近的正常组织$ 而 CF1D04B 等 %;’& 使用了一种新的标记物 # 即淋巴管透明质酸受体 !GI!"&;"#证实淋巴管可以在实体肿瘤内形成 # 而且肿瘤诱导的淋巴管生成可促进肿瘤细胞的转移扩散$ 除此之外#!"*$&, 还是乳腺癌细胞的重要存活因子$ /012134 等 %;J&的研究表明 !"*$&, 可以抑制缺氧和药物诱导的乳腺癌细胞凋亡 # 有助于乳腺癌耐受化疗和电离辐射带来的凋亡刺激$ 表达 !"*$&, 的细胞系 78$&9 和 7,/&7:&’+; 能够抵抗由缺氧’星形孢菌素 !CKC"和环己酰亚胺 !8LM"诱发的凋亡 # 这可能和 :D=&’ 表达增加 # D1NO1N4 活性降低和聚 /,P&核糖聚合酶 !P/%P" 剪切受抑制有关$ 在表达 !)*6&, 的 7,/&7:&’+; 细胞系里 D1NO1N4&+ 的激活受抑制 # 体内研究同样证实 !)*6&, 具有抗凋亡的能力$ !"* $%&’() 与乳腺癌淋巴转移的关系及其预后价值关于 !)*6&, 在乳腺癌中的表达水平及其预后价值# 目前仍存在争议# 虽然部分研究结果认为 !)*6&, 的高表达与乳腺癌的淋巴转移或不良预后密切相关#但也有研究认为二者间没有显著关联#见表 ;%;?#;;#;QR’Q&$ 与之相反#在结直肠癌中 !)*$&, 被认为是无病生存率 !,$C"和总生存率 !SC"的独立预后指标 %’T&$ 子宫内膜癌的 !)*$&, 和 !)*$%&+ 的存在可能预示子宫肌层的侵犯和淋巴结转移#且有助于识别预后不良的病例%’9&$ !)*$&, 和 !)*$%&+ 在胃腺癌中是独立的预后指标 %’U&$ 此外# !"*$&, 还被认为是卵巢上皮癌预后不良的独立指标 %’5&# 鼻咽癌中 !"*$&, 阳性表达与区域淋巴结转移无关# 但与 Q 年生存率密切相关 %+V&$ !"*$&, 的表达在一些肿瘤内和转移相关#在另一些则相反 #其原因可能是由于这种生长因子在不同肿瘤内酶解加工的程度不同# 或是同时存在其它淋巴管生长因子的调控机制 $ 另外# 不同研究结果间的差异也可能与实验标本本身 ’ 实验使用的抗淋巴管标记物或检测方法不同有关$ !"*$&, 不仅表达在肿瘤细胞# 也存在于正常上皮或基质中 # 如果没有使用显微解剖选取标本#基于 %K&P8% 方法得到的的 !"*$&, -%./ 结果可能并不能真实反映肿瘤 !"*$&, 的水平 # 而免疫组化的分析结果更为精确 $ 正如 CF1D04B 等 %;’& 所言 # 基于 %./ 水平的 !"*$&, 的分析可能具有误导性#因为 !"*$&, 必须经过蛋白水解作用才能高亲和力地结合受体 $ 另外 #来自基质的 !"*$&, 有助于淋巴结转移 %+;&# 从而有可能干扰研究结果$ # $%&’+(# 与乳腺癌淋巴转移的研究 #", $%&’+(# 的体内表达 !"*$%&+#也称为 $=F&J#是第一个被确认的淋巴管特异性生长因子受体 $ !"*$%&+ 是 E-N 样酪氨酸激酶 !$GK" 家族的一员 # 可以特异性结合 !"*$&8 和 !"*$&,$ 胚胎期它存在于血管内皮细胞上 # 在发育过程中数量逐渐减少 $ 在正常的成人组织 # !"*$%&+ 的表达主要局限在淋巴管内皮上$ 此外#骨髓’肝窦’脾窦’肾小球和内分泌器官的有孔毛细血管 # 以及单核细胞’ 巨噬细胞及一些树突细胞上也表达有 !"*$%&+$ 在恶性肿瘤和肉芽组织的血管上 #!"*$%&+ 的表达上调$ !1=F>=1 等 %+’&的研究发现 !"*$%& + 在正常乳腺组织和纤维腺瘤弱表达# 侵袭性乳腺癌中 !"*$%&+ 阳性的脉管数目比正常乳腺组织明显升高$ 进一步研究显示乳腺癌中再生血管内皮细胞上 !"*$%&+ 表达上调$ 因此# 在测量组织中 !"*$%&+ 的水平时# 应该考虑到淋巴管内皮细胞之外的其它类型的细胞可能产生的干扰$ #"! $%&’+(# 与 $%&’+(! 二聚体形成 WBXN2313 等 %+;&在大鼠乳腺肿瘤模型里证实不需要 !"*$%&’ 活化 # 仅 !"*$%&+ 活化就足以促进肿瘤诱导的淋巴管生成和转移 # 而且可溶性 !"*$%&+ 受体球蛋白的表达可以阻断 !"*$&8 和 !"*$&, 的活性并抑制肿瘤转移 $ 但 /=1- 等 %++&的研究结果却与之相反$ /=1- 等 %++&使用了一种新的 !"*$%&+ 酪氨酸激酶的抑制剂 8"P& Q’;J# 它能够阻断 !"*$%&+ 的磷酸化却不影响 !"*$%&’ 和 !"*$%&+ 的异二聚化#说明 !"*$%&’ 和 !"*$%&+ 的异二聚化是其磷酸化和信号转导的前提条件 $ 该研究证实了 !"*$%&+ 和陈亚宁!等Y 血管内皮生长因子 , 及其受体 + 在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展 !""# C M Y K !"#$%&’ ( )"*+,’$ -./0 10/02/,34 ’"*506/ 7 10/06/,%3 80/$%-’ 9"8*0& ( 2+,3,2.+ 2+.’’,:,6./,%3 %: ;< <%&&0+./,%3 =,/$ /$0 +>8?$./,6 80/.’/.’,’ <%&&0+./,%3 @0/=003 $,4$ +0A0+’ %: BCDEF1 .3G 1EH %& IH J.34! 0/ .+"KL# ( MNNM OPQRF1 ,3 ;< S ,88"3%$,’/%6$08,’/&> TNU ( V;< W% ’,43,:,6X3/ W% ’,43,:,6X3/ &0+X/,%3! @"/ X 3%/X@+0 /&03- %: =%&’0 1RY $!ZN[N\% WX]X8"&X! 0/ X+"T^# 7 MNN_ OPQRF‘ ,3 ;< 7 ,88"3%$,’/%6$08,’/&> TN\ 7 V;< Y,43,:,6X3/ $!aN[NM_b% Y,43,:,6X3/ X’’%6,X/,%3 =,/$ @%/$ ‘RY $!a N[NNM_% X3- cY $!aN[NMMM%! X3- X3 ,3-0?03-03/ ,3-,6X/%& :%& ‘RY $!aN[Nd\M% e%>X8X! 0/ X+"TU# 7 MNN_ OPQRF‘ 8fWg ,3 hi 7 fjFkif __ 7 ;i W% ’,43,:,6X3/ $l3&0?%&/0-% <"&&,0! 0/ X+"Tb# 7 MmNd OPQRF‘ ,3 ;i 7 /,’’"0 8,6&%X&&X>’ MNU 7 V;i W% ’,43,:,6X3/ W% ’,43,:,6X3/ &0+X/,%3 n%X&! 0/ X+"To# S Mmmd i,&6"+X/,34 +0A0+’ %: OPQRF‘ S PpVYg \T S ;< c]X-X! 0/ X+"Mm# S Mmm\ OPQRF‘ ,3 ;< S ,88"3%$,’/%6$08,’/&> _^ S V;< Y,43,:,6X3/ $!qm[mT% $l3&0?%&/0-% jX34! 0/ X+"MT# S Mmm^ OPQRF‘ ,3 ;i S ,88"3%$,’/%6$08,’/&> TTM S ;i Y,43,:,6X3/ $!qm[m\% $l3&0?%&/0-% r>+%3X! 0/ X+"Tm# S MmmU OPQRF‘ ,3 ;< S ,88"3%$,’/%6$08,’/&> TUU S V;< W% ’,43,:,6X3/ W% ’,43,:,6X3/ &0+X/,%3 r%$X880-! 0/ X+"MM# S MmmU OPQRF‘ ,3 ;< S ,88"3%’/X,3,34 TUU S V;< W% ’,43,:,6X3/ W% ’,43,:,6X3/ &0+X/,%3 =,/$ cY Q,’/0&0]! 0/ X+"M_# S MmmU OPQRF‘ ,3 ;< S ,88"3%$,’/%6$08,’/&> ob S ‘;< $Y/X40!! Q&X-0’ M X3- _% W% ’,43,:,6X3/ W% ’,43,:,6X3/ &0+X/,%3 AX3 -0& Y6$X:/! 0/ X+"TT# S MmmU OPQRF‘ ,3 ;< S ,88"3%$,’/%6$08,’/&> TMT S ‘;< W% ’,43,:,6X3/ W% ’,43,:,6X3/ &0+X/,%3! @"/ X /&03- %: +%340& ’"&A,AX+ $!am[m^_% s,! 0/ X+"Md# S MmmU OPQRF‘ S ,88"3%’/X,3,34! OPQRF‘ 8fWg S fjFk<f b\ S ;< Y,43,:,6X3/ $!qm[m\% Y,43,:,6X3/ 6%&&0+X/,%3 $!qm[m\% Q"! 0/ X+"M\# S Mmmb OPQRF‘ S ,88"3%’/X,3,34 ^T S ;< Y,43,:,6X3/ Y,43,:,6X3/ 6%&&0+X/,%3 =,/$ X ?%%& 6+,3,6X+ %"/6%80 $!qm[m\% $l3&0?%&/0-% $l3&0?%&/0-% ;<! @&0X’/ 6X&6,3%8X" ‘;<! -"6/X+ @&0X’/ 6X360&" ‘RY! -,’0X’0F:&00 ’"&A,AX+" V;<! ,3AX’,A0 @&0X’/ 6X&6,3%8X" cY! %A0&X++ ’"&A,AX+[ 表 ! 乳腺癌中 "#$%&’ 表达与淋巴转移的关系及其预后价值 ()*+, - ./00,+)12/3 /4 5)678+)0 ,39/1:,+2)+ ;0/<1: 4)71/0 ’ #"=$%&’$ +,5,+6 23 :8>)3 *0,)61 7)37,0 <21: +?>@:)127 >,1)61)626 )39 1:, @/662*+, @0/;3/6127 5)+8, /4 "=$%&’ OPQRfFM 的异二聚化是一种配体依赖行为! 因此 OPQRfFM 也是淋巴管生成所必需的 !OPQRF‘ 要通过 OPQRfF_ 和 OPQRfFM 形成的异二聚体才能在淋巴管生成中发挥作用% !"! #$%&’(! 信号通路在乳腺癌淋巴管生成中的作用敲除 OPQRfF_ 的小鼠由于初级毛细血管丛无法重塑和成熟而表现出血管发育缺陷!大血管构造异常 !导致心包腔内体液积聚和心血管衰竭 ! 小鼠在胚胎期的 o[\ - 死亡% 因此!OPQRfF _ 在胚胎期淋巴管出现之前的心血管系统发育中具有非常重要的作用% rt],303 等 &_d’在转基因小鼠的皮肤里表达可溶性 OPQRfF_ 融合蛋白 ! 结果转基因小鼠发展为淋巴水肿样的表型!以脚的肿胀(水肿和真皮纤维化为特点% 尽管许多组织基本上完全缺乏淋巴管! 但这些小鼠仍能存活到新生期之后!然后淋巴系统再生% 研究证实了可溶性 OPQRfF_ 融合蛋白在体内能够抑制淋巴管再生并导致原有的胎体淋巴管退化! 因此连续的 OPQRfF_ 介导的信号转导是胎体发育和维持淋巴系统不可缺少的% rt],303 等 &_\’还进一步证实 OPQRfF_ 的信号转导是体外培养的淋巴内皮细胞生存所必需% 在人类 !OPQRfF_ 编码基因突变造成 OPQRfF_ 酪氨酸激酶失活! 淋巴管功能障碍! 最终可导致先天性淋巴水肿)r,+&%> 病*% k>/%=’], 等 &_^’同样认为 OPQRfF_ 信号转导是淋巴管生成所必需! 使用特异性抗体中和 OPQRfF_ 可以特异性地阻断成熟组织的淋巴管生成! 但他们认为 OPQRfF_ 的信号转导对于成熟淋巴管的存活和功能并不重要% 该研究在小鼠模型体内持续使用 OPQRfF_ 的单克隆中和抗体 8RdF _T<T! 这种抗体完全阻止正常的和 OPQRF< 促进的淋巴管生成!而对原有的淋巴管或血管的形成没有明显影响% 这项研究表明在临床上有可能使用拮抗性单克隆抗体对 OPQRfF_ 进行靶向治疗! 以遏制肿瘤相关的淋巴管陈亚宁!等[ 血管内皮生长因子 ‘ 及其受体 _ 在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展!"#$ C M Y K 的形成和生长! !"#"$%&" 等 "’(#研究发现 )*+,-.’ 阳性的脉管密度 $/01.2.34561678 785580 98:561;%,)<& 与乳腺癌中 )*+,.< 的表达’淋巴结转移显著相关%并且 ,)< 对 <,= 和 >= 有显著的预后价值( 对其它肿瘤的研究也有类似发现 "’?%’@#) 但是 %A4:B"114 等 "2C#对 DD 例侵袭性乳腺癌的回顾性研究表明 )*+,-.E 和乳腺癌病人的淋巴结状况 ’ 微血管密度和肿瘤分级之间没有显著关联 ! 免疫组化染色显示 %)*+,-.’ 的阳性反应在肿瘤的周边比肿瘤内更常见 ! 而 F;04:" 等 "GC# 研究发现 )*+,-.’ 主要表达在乳腺癌细胞的胞浆和胞核里 % 在肿瘤周围的基质和内皮上的染色也有阳性反应 %)*+,.H 和 )*+,.< 与 )*+,-.’ 之间没有关联 %)*+,-.’ 在胞浆和胞核中的定位也没有临床病理价值! 此外%也有报告认为乳腺癌淋巴管标志物的密度和淋巴转移之间缺乏关系 "2G#! 实验方法的不一致和缺少标准化可能会导致对淋巴管生成的检测结果的不一致! )": 98& I%J8&" 等 "2K# 提出了免疫组化法检测淋巴管生成的标准化建议% 内容包括 L 个方面 * 免疫染色% 量化区的选择 % 淋巴管的量化方法% 淋巴管内皮细胞增生的量化和观察者数目的要求等 ) 实体肿瘤的淋巴管生成的量化依赖于淋巴内皮标志物的使用% 这种标志物要能够精确区分组织切片上的淋巴管和血管 % 目前最可靠的标志物是 349430":6:%它可以被单克隆 <K.MC 识别 % 具有高度特异性和敏感性 "MK#) )": 98& I%J8&" 等 "MN#在一系列乳腺癌切片上进行包括 AO)*. G+349430":6:’P&4Q.G 和 <K.MR 不同抗体的对比研究% 结果显示 <K.MC 染色的肿瘤内淋巴管明显较多 % 说明这个抗体对淋巴内皮非常敏感 ! 虽然 AO)*.G 在区分组织切片上的淋巴管和血管方面被证明是有价值的 % 但有研究显示乳腺癌淋巴管上 AO)*.G 的表达可能下调 "MM#! 目前尚没有一种标志物可以达到一个理想的淋巴管标志物的要求% 即能够在所有的病理状况下找到所有类型的淋巴内皮细胞! 因此%)": 98& I%J8&" 等 "MK#推荐将样本随机分为小组 % 在一系列切片上使用多种免疫组化染色 % 以确认淋巴管的实际染色情况 % 最佳的淋巴内皮标志物的组合要依组织类型而定! S":94 等 "ML#报道的 *AT=I 技术也可能有助于解决不同实验方法导致的结果差异! 这种高度敏感的实验方案可用来检测并定量分析人的细胞模型和组织中的 )*+,-.N% 并第一次提供了人体组织的 )*+,-.N 和 )*+,.H’ )*+,-.G’)*+,.I 的定量数据 % 在人的乳腺癌组织里 )*+,-.N 的蛋白水平为 GUL :B V $B 蛋白! ! 乳腺癌中 "#$%&’ ( "#$%)&* 通路的靶向治疗目前 )*+,.< V )*+,-.N 通路的靶向治疗已经取得了初步进展 ! -4W8&15等 "MX#在小鼠乳腺癌模型里使用抗 )*+,-.N 的抗体抑制 )*+,-.N 的活性% 结果减少了淋巴结转移和器官转移发生率! 可溶性 )*+,-.N 融合蛋白已经在一个乳腺癌异种移植体模型里被证实能抑制 )*+,.H 诱导的肿瘤淋巴管再生和转移扩散!在一个有免疫能力的大鼠乳腺肿瘤模型 % 可溶性 )*+,-.N 的异位过表达抑制了淋巴结和肺的转移 "NG#! 许多 )*+,-.K 的小分子激酶抑制剂也能抑制 )*+,-.N 的信号转导 % 如 =YGGKM?’IZ<KGDG’SIO MN.@RR[’P\] V Z]% FIZLG 和 H*P. DRLL 等"MD#! 以上研究均表明阻断)*+,. < V )*+,-.N 信号通路可以有效抑制淋巴结转移并减少远处转移的发生率! 目前%肿瘤内淋巴管生成的分子机制已成为一个新的研究热点!在乳腺癌淋巴转移相关的研究中 %)*+,.< V )*+,-.N 信号通路的作用仍然存在较多争议 %一些新的有效的检测方法将会有助于进一步了解促淋巴管生成因子的作用机制 %从而为在乳腺癌抗淋巴转移的治疗开辟一条新的路径! !参考文献" ="^"&6:8: P% \"$$80" \% ]"&##"6:8: F_% 81 "0U A;$3^"16‘ 7"5‘%0"1%&8* 9878043$8:1% $408‘%0"& &8B%0"164: ":9 &408 6: 1%$4& $81"51"565 ":9 6:/0"$$"164: "_#U \&8:95 T$$%:40% aRRM%KL,D&*N?DbN@LU -45#45#6 - _&U )*+, &8‘8314& 3&4186:. 1;&456:8 #6:"585* 51&%‘1%&8 ":9 &8B%0"164: "_#U S64‘^8$ S643^;5 -85 H4$$%:% KRR?%NDL,N&*K?DbK@GU ]c&3c:8: \% d8‘#$": HI% ]85#61"04 =% 81 "0U ,%:‘164:"0 6:18&"‘164: 4/ )*+,.H ":9 )*+,.< J61^ :8%&43606: &8‘8314&5 "_#U ,I=*S _% KCCX%KC ,@&*G2XKbG2DKU <6Q806%5 _% F"#6:8: \% e6&f8:6%5 F% 81 "0U A6B":9.6:9%‘89 7"5‘%0"& 8:941^806"0 B&4J1^ /"‘14& &8‘8314&.N ,)*+,-.N& ^818&496$8&6f"164: J61^ )*+,-.K 6: 3&6$"&; 0;$3^"16‘ 8:941^806"0 ‘8005 &8B%0"185 1;&456:8 3^453^4&;0"164: 56185"_#U _ S640 H^8$% KRRN%KD?,MK&*MR@DNbMR@@DU ="0"$8^ I% +"07"B:6 ,% S"&98006 F% 81 "0U <6&8‘1 &8‘&%61$8:1 4/ H-] ":9 +-SK 14 )*+,-.N 6:9%‘85 3&406/8&"164:% $6B&"164:% ":9 5%&767"0 4/ 8:941^806"0 ‘8005 1^&4%B^ 1^8 "‘167"164: 4/ *-]% I]\% ":9 _!] 3"1^J";5 "_#U S0449% KRRL%GRX,GR&* NMKNbNMNGU I‘^8: F+% _8015‘^ F% ]%## *% 81 "0U )"5‘%0"& 8:941^806"0 B&4J1^ /"‘14& ,)*+,.<& 65 " 06B":9 /4& 1^8 1;&456:8 #6:"585 )*+, &8‘8314& K ,,0# G& ":9 )*+, &8‘8314& N ,,01 M& "_#U P&4‘ !"10 I‘"9 =‘6 Y = I% G@@?%@L,K&* LM?bLLNU =1"‘#8& =I% =18:78&5 ]% H"85"& H% 81 "0U S645;:1^8565 4/ 7"5‘%0"& 8:941^806"0 B&4J1^ /"‘14&.< 6:740785 3&41840;16‘ 3&4‘8556:B J^6‘^ B8:8&"185 :4:. ‘47"08:1 ^4$496$8&5"_#U _ S640 H^8$% G@@@%KDM,ML&*NKGKDbNKGNXU I‘^8: F+% e6006"$5 -I% S"09J6: F*% 81 "0U \^8 ":B64B8:6‘ ":9 0;$3^":B64B8:6‘ /"‘14& 7"5‘%0"& 8:941^806"0 B&4J1^ /"‘14&.< 8Q^6W615 " 3"&"‘&6:8 $498 4/ "‘164: 6: ‘":‘8& "_#U +&4J1^ ,"‘14&5% KRRK%KR ,K&* @@bGRDU I#"^":8 F% I#"^":8 \% =^"^ I% 81 "0U I 3418:16"0 &408 /4& 7"5‘%0"& 8:941^806"0 B&4J1^ /"‘14&.< "5 ": "%14‘&6:8 B&4J1^ /"‘14& /4& ^%$": W&8"51 ‘"&‘6:4$" ‘8005 "_#U I:16‘":‘8& "G# "K# "N# "M# "L# "X# "D# "?# "@# 陈亚宁!等U 血管内皮生长因子 < 及其受体 N 在乳腺癌淋巴转移中作用的研究进展 !"#! 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