化疗和靶向治疗药物的常见神经毒副作用及其对策.pdf

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化疗和靶向治疗药物的常见神经毒副作用及其对策.pdf 1, 癌症进展杂志 2009年1月第7卷第 1期 ‘ ONCOLOGY PROGRESS.Jan 209.Vo1.7.N0.1 肿瘤及其治疗并发症专栏 化疗和靶向治疗药物的 常见神经毒副作用及其对策 管 梅 陈书长 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科,北京 100730 关键词 化疗 靶向治疗 神经毒性 中图分类号 R730.53/R730.54 文献标识码 A 化学治疗和靶向治疗近年来发展迅速,已 成为肿瘤治疗的主要手段。其神经毒副作用包 括药物直接或其代谢产物间接对神经系统的毒 副作用,而临床需要进一步区分,明确是副肿 瘤综合征、转移性病灶所导致的神经系统疾 病,还是药物引起的神经系统损害 引。化疗 药物和靶向治疗药物常见的神经毒副作用见 表 1。 表 1 化疗药物和靶向治疗的药物出现常见的神经毒副作用 神经毒副作用 常见药物 急性脑病 头痛 惊厥 无菌性脑膜炎 脊髓病 老年痴呆症 周围神经病变 颅神经病变 视觉丧失 眼麻痹 耳毒副作用 急性小脑综合征 天冬酰胺酶,5一氮胞苷,卡氮芥 (IA或 HD),顺铂,皮质类固醇,阿糖胞苷 (HI)),依托泊苷,氟达拉 滨,5一氟尿嘧啶 (5一Vu),糖皮质激素,六甲密胺,异环磷酰胺,干扰素,白细胞介素一1和一2,甲氨 蝶呤,丝裂霉素C,氮芥,喷司他丁,甲苄肼,他莫昔芬,塞替派 (HD),肿瘤坏死因子,长春碱 天冬酰胺酶,阿糖胞苷 (IT),皮质类固醇,依托泊苷,氟达拉滨,六甲密胺,干扰素,白细胞介 素,氮芥,甲氨蝶呤 (IT),维甲酸,他莫昔芬,替莫唑胺,塞替派 (IT) 天冬酰胺酶,卡氮芥,白消胺 (HD),顺铂 ,达卡巴嗪,依托泊苷,5一Fu,异环磷酰胺,干扰素, 白细胞介素一2,甲氨蝶呤,氮芥,喷司他丁,长春碱,替尼泊苷 阿糖胞苷 (IT),甲氨蝶呤 (IT),左旋咪唑 甲氨蝶呤 (IT),阿糖胞苷 (IT),塞替派 (IT) 卡氮芥 (IA及HD),卡莫氟,阿糖胞苷,5一Fu+左旋咪唑,d一干扰素,氟达拉滨,甲氨蝶呤 5一氮胞苷,卡铂,顺铂,阿糖胞苷,依托泊苷,5一Fu,吉西他滨,六甲密胺,异环磷酰胺, 一干扰 素,紫杉醇,塞替派,嘌呤类似物 (氟达拉滨),苏拉明,替尼泊苷,肿瘤坏死因子,长春碱 卡氮芥 (IA),顺铂,氟达拉滨,他莫昔芬 长春新碱 卡氮芥 (IA),顺铂 阿糖胞苷 (HD),5一Fu,六甲密胺 ,甲苄肼,长春碱 注:IT:鞘注 ,IA:动脉注射,HD:高剂量 l 肿瘤及其治疗并发症专栏 。. 一 ONCOLOGY PROGRESS,Jan 2009,Vo1.7,No.1 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 13 1 化疗药物的神经毒副作用 1.1 铂类 1.1.1 顺铂 铂类衍生物很难穿过血脑屏障, 但与周围神经有很高的亲和力。由于神经节的 背根缺乏神经屏障,故顺铂易于在神经节背根 中蓄积。其病理改变为有神经纤维髓鞘脱失、 轴索变性和髓鞘崩解。 1.1.1.1 周围神经病:是轴索型神经病变,主 要影响脊髓感觉纤维。表现为亚急性双足和手 指麻木,偶尔疼痛,可向近端蔓延,影响到手 臂和腿。触觉减退,而针刺觉、温度感觉正常。 常在累积剂量超过400 mg/m 后出现周围神经毒 副作用。目前无有效治疗方法。症状轻者可继 续应用足量的顺铂;较严重者可减量或更换药 物 (如卡铂)。中断顺铂治疗后,30%以上的患 者在数月内可继续恶化,大多数最终可恢复 。 预防药物包括氨磷汀、肾上腺皮质激素、维生 素 E等。 1.1.1.2 耳毒副作用:由于耳蜗听神经细胞丧 失所致,其特点是剂量依赖的高音频率听力下 降。顺铂静脉给药和腹腔内给药后均可出现。 使用顺铂后 15% ~20%的患者有听力下降的症 状,75%听力检查都有听觉受损的证据。同步 放疗可增加顺铂的耳毒副作用。儿童的耳毒副 作用发生率高于成人。发生耳毒副作用高危因 素包括全脑照射和累积应用过大剂量的卡铂或 顺铂。治疗停止后,严重的听觉受损不能改善, 会影响儿童以后的语言能力。因此儿童早期发 现可降低失聪风险_4 ]。神经营养因子、N一乙 酰半胱氨酸等可能有一定预防耳毒副作用的 作用。 1.1.1.3 其他神经毒副作用:20% ~40%的患 者治 疗 后 数 周 或 数 月 可 出 现 莱 尔 米 征 (Lhermite’S sign),动脉灌注顺铂后偶可引起脑 病,症状包括癫痫发作、局灶性神经症状和皮 质盲。 1.1.2 卡铂 常规剂量应用时神经毒副作用罕 见。大剂量可引起严重的周围神经病变。卡铂 与顺铂联合应用时会增加儿童的耳毒副作用风 险。偶见可逆性后部白质脑病综合征 J。 1.1.3 奥沙利铂 常见急性神经毒副作用和蓄 积神经毒副作用,耳毒副作用罕见 j。累积剂 量超过 lO00mg以上时罕见神经毒副作用包括尿 潴 留、莱尔米征 和可逆性后 部 白质脑病综 合征 。 1.1.3.1 急性神经毒副作用:由周围神经过度 兴奋引起。奥沙利铂的代谢产物草酸干扰了细 胞膜的离子通道,从而干扰了二价阳离子 (镁, 钙)的稳定状态。典型的症状包括手、足和口 周的突发感觉异常,遇冷诱发或加重。1% 一2 %的患者出现咽喉发紧,可引起呼吸困难或吞 咽困难。周围神经过度兴奋还可出现抽筋、牙 关紧闭、嗓音变化、上睑下垂或视野异常。 1.1.3.2 迟发的蓄积神经毒副作用:表现为剂 量相关的周围神经毒副作用,奥沙利铂累积剂 量超过680 mg/m 后神经毒副作用迅速增加, Ⅱ或Ⅲ级神经毒副作用的发生率分别为:≤ 680 mg/m 时 为 22% ~25% ,800 mg/m 和 1020 mg/m 时为 33% ~63%,因此当FOLFOX 双周方案 4个月后,医师应评估感觉神经病。 停药后75%的周围神经病变是可逆的,中位恢 复时间是 13周。增加剂量强度治疗 (大于 85 mg/m 每2个星期 1次)不增加神经毒副作用 的发生率或严重程度 J。减少神经毒副作用可 采用的措施包括:①打打停停的方法,optimox 一 2研究提示打打停停的使用奥沙利铂,减少 了严重的神经病变而抗肿瘤疗效不减低;②延 长输液时间,奥沙利铂输液由2h延长至6h,总 体神经毒副作用发生率没有显着下降 (6小时 的84% 13.5.2小时的93%),但Ⅱ级以上的神经 毒副作用有明显降低 (6% 19%)。常用的预 防措施有:伴随钙和镁输液、非肽神经营养剂 xaliproden、谷胱甘肽、奥卡西平和谷氨酰胺, 但其神经保护作用等尚待证实。CONCEPT研究 中期分析 180例同时输注钙、镁,与安慰剂组 相比,有效率明显降低而中止该研究 。我院 31例Ⅳ期大肠癌患者采用 FOLFOX4方案化疗 后,出 现 周 围神 经 毒 副 作 用 I级 20例 (64.5%)、Ⅱ级 l0例 (32.3%)、Ⅲ级 1例 14 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 (3.2%)、Ⅳ级0例 (0%),总的周围神经病变 发生率为 35.5%。出现蓄积神经毒副作用时, 中位剂量为550mg/m 。出现神经毒副作用后奥 沙利铂基本不需要减量,6个月后多数好转。 1.2 紫杉类 紫杉醇和多西紫杉醇都有感觉和运动神经 病变。周围神经病变有时会与手足综合征 (肢 端红斑)混淆。 1.2.1 紫杉醇 最常见的是累及感觉神经纤维 的周围神经病变,主要表现为双手和足麻木疼 痛、腱反射消失。感觉神经病变与紫杉醇的剂 量成正比。运动神经病变主要影响近端肌肉, Ⅲ或Ⅳ级运动神经病发生率为2% ~10% 。其 他神经毒副作用包括:自主神经病变、治疗1~ 2天后出现关节痛和肌肉痛 (持续 4~5天)、 惊厥、一过性脑病。治疗结束后大约有一半的 患者神经毒副作用可短期内改善。紫杉醇联合 铂类时,神经毒副作用有协同作用 。统计我 院紫杉醇化疗的患者 143例,出现周围感觉神 经毒副作用 28例,I度 22例,Ⅱ度 6例。出 现周围神经毒副作用时,紫杉醇的中位用量为 543mg/m 。 1.2.2 脂质体紫杉醇 全身毒副作用低于紫杉 醇,但一过性 的感觉神经毒副作用 的发生率似 乎略有增加 。 。 1.2.3 多西紫杉醇 感觉和运动神经病变发生 率比紫杉醇低。总发生率小于 15%,Ⅲ~Ⅳ级 神经病变发生率小于 5%,罕见莱尔米征 。 神经毒副作用与累积剂量成正比。多西紫杉醇 100 mg/m 每3周 1次时,发生 Ⅱ级以上神经毒 副作用的累积剂量为371 mg/m ,症状出现后可 推迟治疗或减低剂量。加巴喷丁、氨磷汀、维 生素E等可能有一定预防和治疗作用。 1.3 长春碱类 1.3.1 长春新碱 神经毒副作用最常见,长春 新碱破坏微管内的神经轴突,并干扰轴突的运 输。神经病变累及感觉和运动纤维,尤其微小 感觉纤维受累明显;几乎所有患者都有某种程 度的神经病变 。 1.3.1.1 轴索型神经病:是长春新碱的剂量限 0NC0L0GY PROGRESS,Jan 2009,V01.7,No.1 制毒副作用。通常表现为指尖和足尖麻木疼痛, 可伴有肌肉痉挛,在治疗后几周出现,也可能 在第 1次使用后发生,停药后改善,最长需要 数个月。往往患者的主诉重而客观检查轻。踝 反射消失常见,偶有双足下垂,腕下垂,完全 丧失感觉。缺乏有效治疗,谷氨酰胺可能有效。 儿童比成人更易恢复。 1.3.1.2 自主神经病变:50%的患者出现腹痛 和便秘,罕见麻痹性肠梗阻。应给予预防性通 便药物。 1.3.1.3 少见神经病变:阳痿,体位性低血 压,失张力性膀胱,以及局部神经病变,包括 动眼神经、喉返神经、视神经、面神经和听神 经的神经病变,视网膜损伤及夜盲,部分患者 可有下颌骨与腮腺疼痛。抗利尿激素分泌失调 综合征 SIADH,导致低钠血症,意识混乱。 1.3.2 长春地辛、长春花碱、长春瑞滨 神经 毒副作用较少,可能与其脂溶性、血浆清除率 和轴突转运的敏感性不同有关。长春花碱和长 春瑞滨神经组织亲和性低,因而神经毒副作用 小。使用长春瑞滨后只有约20%的患者发生轻 度感觉异常,严重神经病变罕见,常见于既往 使用过紫杉醇的患者。 1.4 甲氨蝶呤 用法包括常规剂量、高剂量的全身化疗以 及鞘内注射。 1.4.1 无菌性脑膜炎 表现为鞘注甲氨蝶呤 (MTX)后出现头痛、项强直、背部疼痛、恶 心、呕吐、发烧及嗜睡。发生率为 10% ~50%。 药物注射后2~4小时出现,可持续 l2~72小 时。脑脊液检查可见淋巴细胞增多、蛋白升高。 症状常为自限性,通常不必治疗。同时鞘注或 口服肾上腺皮质激素可以起到预防的作用。发 生无菌性脑膜炎后部分患者仍可再次使用 MTX。 1.4.2 横贯性脊髓病 少见,鞘注 MTX后出 现孤立的脊髓功能障碍,表现为腰腿痛、截瘫、 感觉丧失、括约肌功能障碍。在鞘注后30分钟 一 48小时,最晚2周后出现。大多数患者可以 改善,但恢复的程度不一。无明确脊髓损伤的 证据。见于既往接受过放射治疗或频繁注射 0NCOLOGY PROGRESS,JaIl 2009,Vo1.7,No.1 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 15 MTX的患者。一旦发生后禁忌再次鞘注 MTX。 1.4.3 急性和亚急性脑病 高剂量的甲氨蝶呤 治疗后24小时内出现嗜睡,精神错乱,惊厥。 脑脊液检查通常正常,脑电图出现弥漫性慢波。 发病机制尚不清楚,以后仍可完成高剂量甲氨 喋呤治疗 。 1.4.4 白质脑病 为 MTX的迟发并发症。化 疗后几个月 ~几年内出现渐进的认知功能损害, 临床表现为从轻度学习障碍至严重渐进性痴呆 症、嗜睡、抽搐、共济失调、偏瘫。危险因素 包括累积鞘注超过 140mg、全脑放疗、全身使 用高剂量的甲氨喋呤 (≥ lg/m )。发病机制不 明,可能是放疗破坏血 一脑屏障,高浓度的甲 氨喋呤达到脑实质 ̈。CT、MRI表现为脑萎缩 和弥漫性脑白质病变。无有效的治疗方法。 1.5 阿糖胞苷 常规剂量神经毒副作用低,高剂量全身化 疗和鞘内注射的神经毒副作用分为: 1.5.1 急性小脑综合征 临床表现为用药2~5 天后嗜睡、急性发作性的共济失调、辨距障碍、 构音障碍、眼球震颤。严重者无法坐或步行, 罕见惊厥。高剂量 (≥ 3g/m ,Q 12H)时 10% 一25%的患者会出现急性小脑综合征,发 病机制不 明,有研究发现患者小脑 的浦肯野细 胞广泛缺失 。一旦发生应立即停用阿糖胞 苷。小脑综合征可 自行缓解,部分会永久性 存在。 1.5.2 周围神经病变 罕见,高剂量阿糖胞苷 时出现。类似格林 一巴利综合征、臂神经丛病 变、眼外直肌麻痹或椎体外系综合征。 1.5.3 鞘注阿糖胞苷后神经毒副作用 类似于 鞘注甲氨喋呤,但非常罕见,表现为横贯性脊 髓炎、无菌性脑膜炎、脑病、头痛、癫痫。 1.6 氟尿嘧啶类 1.6.1 5一Fu 1.6.1.1 急性小脑综合征:少见,从治疗开始 后几个星期 ~几个月内出现。一旦出现就应立 即停用5一Fu,症状会缓解。可能与5一Fu易透 过血 一脑屏障,其浓度小脑中最高有关。血氨 水平显著升高可促进小脑综合征的发生。 1.6.1.2 其他:罕见脑病、视神经病变、眼球 运动异常、局灶性肌张力障碍、脑血管疾病、 帕金森综合征、周围神经病变或癫痫。如果患 者缺乏 5一Fu的代谢酶 (二氢嘧啶脱氢酶, DPD),神经毒副作用的风险明显增加 。 1.6.2 氟尿嘧啶衍生物 氟铁龙、卡莫氟、替 加氟尿嘧啶:罕见脑病及小脑综合征。卡培他 滨 (希罗达)的神经系统并发症罕见,10%的 患者出现感觉异常、头痛、头晕、失眠、亚急 性脑病,停止治疗后数天症状消失 。 1.7 异环磷酰胺 10% ~20%的患者发生脑病。症状在给药 后几小时或几天内出现,数 日消失。异环磷酰 胺的代谢产物去水乙缩氯醛蓄积导致脑病。维 生素 B1或亚甲基蓝抑制单胺氧化酶,可能有治 疗和预防的作用。多数脑病可 自行缓解 。其 他神经毒副作用罕见,包括惊厥、小脑性共济 失调、乏力、颅神经功能障碍,神经病变、椎 体外系综合征。 1.8 亚硝脲类烷化剂 包括卡莫司汀、洛莫司汀、哌啶亚硝脲和 尼莫司汀,是脂质水溶性烷基化剂,能够迅速 越过血脑屏障。常规剂量神经毒副作用轻微, 高剂量会导致脊髓病和惊厥。症状出现在用药 后数星期至数月。动脉灌注卡莫司汀后 30% ~ 48%的患者可出现眼毒副作用和神经毒副作用。 常有头痛、眼睛和面部疼痛、视网膜病变和失 明_2 。其他少见毒副作用包括精神错乱和惊 厥。同步放疗会加重神经毒副作用。 1.9 蒽环类药物 阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌及表阿霉素 的神经毒副作用少见。阿霉素联合环孢素,有 发生昏迷的报道。 1.10 雌二醇氮芥 偶尔会出现头痛、脑血栓。联合多西紫杉 醇或紫杉醇时,10%的患者出现血栓性并发症, 部分为脑血栓。 1.11 吉西他滨 10%出现轻度麻木疼痛,偶尔有周围神经 和自主神经病变 。 l6 癌症进展杂志2009年 1月第7卷第 1期 ONCOLOGY PROGRESS,Jan 209,V0L 7,No.1 1.12 依托泊苷 神经毒副作用罕见。偶见周围神经病变 (<2%)、轻度定向力障碍、癫痫发作、短暂 的皮质盲、视神经炎。 1.13 伊立替康 出现一过性视力障碍,可能与伊立替康导 致的胆碱能综合征有关。治疗期间或之后也可 有一过性构音障碍,并且再次用药后复发 。 1.14 嘌呤类似物 氟达拉滨的神经毒副作用罕见,低剂量偶 可出现头痛、嗜睡、意识混乱、麻木疼痛、延 迟渐进性脑病、皮质盲、瘫痪。高剂量偶可出 现昏迷 。白质脑病很少有报道。神经毒副作 用的症状可能会延迟到用药后 3~4周出现。 1.15 替莫唑胺 (temozolomide) 是一种用于脑恶性胶质瘤和恶性黑色素瘤 的烷化剂。40%的患者出现头痛,严重的神经 系统并发症罕见 。 l2 靶向治疗药物的神经毒副作用 2.1 贝伐单抗 (bevacizumab) 发生严重动脉血栓栓塞 (包括一过性脑缺 血发作、脑血管意外、心绞痛、心肌梗死)的 概率大约为5%。可逆性脑白质病综合征发生率 小于0.1%。在轻 ~重度高血压的同时可出现头 痛、癫痫、嗜睡、意识混乱、失明 。症状在 用药后的10余小时 ~1年出现。停药、控制高 血压后症状减轻。 2.2 沙利度胺和来那度胺 (1enalidomide) 75%的患者长期服用沙利度胺后会出现周 围神经病变,部分是可逆的,但有 60%的患者 需要减量或停药,43% ~50%的患者有嗜睡, 连续服用2~3周后嗜睡减轻 ]。少见的神经 毒副作用有震颤和头晕、罕见癫痫和严重脑病。 来那度胺是沙利度胺的衍生物,其神经毒副作 用明显低于沙利度胺_3 。 2.3 硼替佐米 (bortezomib) 在有 202例的Ⅱ期研究中,31%出现周围 感觉神经病,其中 12% 出现 Ⅲ级神经毒副 作用 。 2.4 美罗华 (rituximab) 神经并发症罕见,可有头痛、肌肉疼痛、 头晕、感觉异常表现 。曾有渐进多灶性白质 脑病的报道。 2.5 alemtuzumab(campath) CD52单抗与表达 CD52的细胞结合后,通 过抗体依赖的细胞毒作用破坏白血病细胞。可 引起头痛、眩晕、颤抖,亦可引起焦虑 (8%)、 失眠 (10%)、抑郁 (7%)、嗜睡 (5%)等精 神症状 。 2.6 曲妥珠单抗 (rastuzumab) 头痛、头晕、失眠的发生率 <15%_3 。感 觉异常和周围神经病变少见。 2.7 厄洛替尼和吉非替尼 无明显神经毒副作用 。 2.8 索拉非尼 (sorafenib) 神经并发症少见,可出现感觉神经病变 (≤13%),头痛、肌肉疼痛 (≤10%) 。 2.9 索坦 (sunitinib) 可有头痛 (13%~18%)、四肢疼痛 (14% ~ 17%)、周围神经病变 (10%) 。 2.10 西妥昔单抗 (cetuximab) 神经并发 症少 见,可有 头痛 (26% ~ 33%)、失眠 (10%~30%) 。 2.1 1 雷帕霉素 (temsirolimus) 头痛和失眠的发生率 <15%l3 ,未见其他 神经毒副作用的报道。 I3 小 结 化疗和靶向治疗药物所致的神经毒副作用, 早期常为可逆的,停药或对症治疗常能减轻或 消失,如未及时处理,晚期常发生严重神经系 统损害,甚至危及生命。临床医师需要严密观 察治疗中患者的神经系统症状,做到早期发现、 早期处理、减轻患者不必要的病痛。 ...